Генетика бокового амиотрофического склероза: поиск терапевтических мишеней в эпоху генной терапии

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — неуклонно прогрессирующее заболевание, приводящее к дыхательной недостаточности и смерти. Основной очаг поражения при БАС — мотонейроны. Успех терапии антисмысловыми олигонуклеотидами при спинальной мышечной атрофии, также относящейся к заболеваниям мотонейронов, вызвал смену парадигмы в разработке методов лечения БАС. Один за другим были идентифицированы причинные гены БАС и гены, модифицирующие течение заболевания, включая таковые при спорадическом БАС. Таким образом, стратегия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов расширила выбор мишеней для генной терапии и открыла новые направления разработки лечения. Тоферсен, направленный на супероксиддисмутазу 1 (SOD1), стал пионерным препаратом в разработке антисмысловой терапии БАС. Совершенствование протоколов и разработка ранних вмешательств при этом заболевании имеют критическое значение. В этом обзоре обновлены данные о причинных генах БАС. Обобщены выявленные генетические мутации при семейном БАС и их клинические особенности с акцентом на SOD1, fused in sarcoma (FUS) и transacting response DNA-binding protein. Частота мутации C9ORF72 в Японии низкая, в отличие от Европы и США, тогда как мутации SOD1 и FUS встречаются чаще, что указывает на этнические различия в наборе мишеней для генной терапии. Исследование ассоциаций по всему геному выявило гены, модифицирующие течение заболевания, которые могут стать новыми мишенями генной терапии. Обсуждены современное состояние и перспективы развития генной терапии, включая этические вопросы. Кроме того, рассмотрен потенциал аксональной патологии как новых терапевтических мишеней при БАС с точки зрения раннего вмешательства, включая транскрипционные факторы внутри аксона, разобщение нервно-мышечного соединения, нарушенную локальную трансляцию, аномальную деградацию белков, митохондриальную патологию, нарушение аксонального транспорта, аномалии цитоскелета и ветвления аксонов. Одновременно обсуждаются важные патологические изменения в телах клеток: персистирующие стресс-гранулы, нарушение ядерно-цитоплазматического транспорта и криптический сплайсинг. Разработка генной терапии на основе выяснения генов, модифицирующих течение заболевания, и раннего вмешательства в молекулярную патологию, вероятно, станет важной терапевтической стратегией при БАС.