Патологическая митофагия нарушает митохондриальный гомеостаз при наследственной оптической нейропатии Лебера

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — заболевание, связанное с мутацией митохондриальной ДНК и проявляющееся слепотой вследствие дегенерации ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, образующих зрительный нерв. Мы показали, что стойкая патологическая аутофагия и активность митофагии в отдельных клеточных компартментах влияют на клетки, полученные от пациентов с LHON, кибриды и нейроны, дифференцированные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. В разной степени эти изменения компенсируются усилением митохондриального биогенеза. Нарушение контроля качества митохондрий приводит к расстройству митохондриального гомеостаза, что проявляется дефектами биоэнергетики и избыточным образованием активных форм кислорода. Этот стрессовый фенотип в конечном итоге угрожает жизнеспособности клеток, повышая частоту апоптоза. Нам удалось противодействовать этому патологическому механизму с помощью регуляторов аутофагии (клозапина и хлорохина), модулятора окислительно-восстановительных процессов (идебенона), а также генетической активации митохондриального биогенеза посредством сверхэкспрессии PGC1-α. Результаты существенно расширяют понимание патофизиологии LHON, формируют целостную модель патогенеза митохондриальных заболеваний и указывают на потенциальные мишени для терапии.