CLN3 необходим для выведения глицерофосфодиэфиров из лизосом

Лизосомы выполняют множество функций, включая расщепление макромолекул и передачу сигналов к ядру. Нарушение функции лизосом встречается при различных заболеваниях человека, в том числе распространённых нейродегенеративных заболеваниях и моногенных лизосомных болезнях накопления. Для большинства лизосомных болезней накопления причинные гены установлены, однако функция некоторых из них остаётся неизвестной. Отчасти это связано с тем, что лизосомы занимают лишь небольшую часть объёма клетки, поэтому изменения их содержимого трудно обнаружить. В этой работе создана модель мышей LysoTag, позволяющая выделять интактные лизосомы из определённых тканей и проводить мультимодальное профилирование их содержимого. С её помощью исследовали функцию CLN3 — лизосомного трансмембранного белка с неизвестной функцией. У детей утрата CLN3 вызывает ювенильный нейрональный цероидный липофусциноз (болезнь Баттена) — смертельную нейродегенеративную лизосомную болезнь накопления. Неприцельное метаболомное профилирование лизосом из головного мозга мышей с дефицитом CLN3 выявило массивное накопление глицерофосфодиэфиров (GPD) — конечных продуктов катаболизма глицерофосфолипидов. GPD накапливались также в лизосомах культивируемых клеток с дефицитом CLN3; было показано, что CLN3 необходим для их выхода из лизосом. Утрата CLN3 также нарушает катаболизм глицерофосфолипидов в лизосомах. Наконец, у пациентов с болезнью Баттена обнаружили повышенную концентрацию глицерофосфоинозитола в спинномозговой жидкости, что указывает на возможность использовать это вещество в качестве биомаркера заболевания. Результаты показывают, что CLN3 необходим для выведения GPD из лизосом, и свидетельствуют о том, что болезнь Баттена — нейродегенеративная лизосомная болезнь накопления с нарушением обмена глицерофосфолипидов.12-4