Молекулярная генетика RASопатий: новые гены и нозологические формы

В основе RASопатий — группы клинически сходных нарушений развития и роста — лежит усиление передачи сигнала по каскаду RAS–MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы). Усиление передачи сигнала RAS–MAPK при RASопатиях может быть обусловлено повышенной активностью различных ГТФаз семейства RAS, усилением функции белков, положительно регулирующих RAS или обеспечивающих эффективную передачу сигнала RAS нижележащим эффекторам, функциональной активацией эффекторов RAS из каскада MAPK либо недостаточным прекращением сигнала из-за нарушения работы механизмов обратной связи на разных уровнях. Масштабные исследования по выявлению генов RASопатий за последние 20 лет позволили установить связь этих заболеваний более чем с 20 генами. Благодаря этим исследованиям также удалось охарактеризовать несколько активирующих молекулярных механизмов, которые ранее оставались незамеченными из-за их незначительного вклада в онкогенез. В этой статье представлен обзор открытий последних пяти лет, которые принесли неожиданные результаты (например, показали, что синдром Нунан может быть рецессивным заболеванием) и позволили описать новые RASопатии, новые гены заболеваний и новые молекулярные контуры, участвующие в регуляции передачи сигнала RAS–MAPK.