Снижение экспрессии EZH2 в гранулезных клетках способствует бесплодию, ассоциированному с эндометриозом, за счет воздействия на IL-1R2

Механизм, посредством которого эндометриоз — распространённое гинекологическое заболевание, характеризующееся хронической тазовой болью и бесплодием, — приводит к бесплодию, остаётся неясным. Синдром лютеинизированного неразорвавшегося фолликула, наиболее частый вариант овуляторной дисфункции, является причиной бесплодия при эндометриозе и сопровождается уменьшением числа полученных и зрелых ооцитов. Овуляция контролируется лютеинизирующим гормоном и паракринными сигналами, вырабатываемыми в микроокружении фолликула. Как правило, при эндометриозе в фолликулярной жидкости повышен уровень интерлейкина (IL)‑1β, который усиливает овуляторные сигналы за счёт активации путей ERK1/2 и CCAAT/энхансер-связывающего белка β. Однако у пациенток с эндометриозом такого усиления овуляции под действием IL-1β не происходит. Чтобы прояснить механизм овуляторной дисфункции при эндометриозе, мы проанализировали влияние окислительного стресса и экспрессии IL-1β в фолликулах при эндометриозе. Было показано, что окислительный стресс снижает экспрессию EZH2 и уровень H3K27Me3 в гранулезных клетках яичников при эндометриозе. Селективное истощение Ezh2 в гранулезных клетках яичников мышей снижало фертильность за счёт нарушения экспансии комплекса кумулюс-ооцит и уменьшения экспрессии факторов, подобных эпидермальному фактору роста. Анализ экспрессии генов и ChIP-секвенирование H3K27Me3 в гранулезных клетках выявили IL-1R2, рецептор IL-1β с высокой аффинностью, подавляющий воспалительные каскады, опосредованные IL-1β, во время овуляции, в качестве ключевой мишени оси EZH2-H3K27Me3. Кроме того, добавление IL-1β не восстанавливало овуляцию при нокдауне Ezh2, что указывает на жизненно важную роль IL-1R2 при эндометриозе. Таким образом, наши данные показывают, что снижение EZH2 и H3K27Me3 в гранулезных клетках подавляет овуляторные сигналы за счёт повышения экспрессии IL-1R2, что в конечном итоге может способствовать бесплодию, ассоциированному с эндометриозом.