Фармакогеномика агонистов рецептора ГПП-1: полногеномный анализ данных наблюдательных исследований и крупных рандомизированных контролируемых исследований

Введение: При лечении сахарного диабета 2-го типа агонисты рецептора ГПП-1 снижают концентрацию глюкозы в крови и массу тела, а также оказывают благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему. Эффективность этих препаратов и риск побочных эффектов различаются у разных пациентов. Фармакогеномные исследования таких межиндивидуальных различий позволяют лучше понять механизмы действия препаратов и выявить биомаркеры для принятия клинических решений. Целью исследования было выявить генетические варианты, связанные с гликемическим ответом на лечение агонистами рецептора ГПП-1.

Методы: В этот полногеномный анализ включили взрослых пациентов (возраст ≥18 лет) с сахарным диабетом 2-го типа, получавших агонисты рецептора ГПП-1 и имевших исходный уровень HbA1c не менее 7% (53 ммоль/моль). Данные получены из четырёх проспективных наблюдательных когорт (DIRECT, PRIBA, PROMASTER и GoDARTS) и двух рандомизированных клинических исследований (HARMONY фазы 3 и AWARD). Первичной конечной точкой было снижение HbA1c через 6 месяцев после начала лечения агонистами рецептора ГПП-1. Сначала оценили варианты гена GLP1R, затем провели полногеномный поиск ассоциаций и анализ совокупной нагрузки вариантов на уровне генов.

Результаты: В анализ включили 4571 взрослого пациента: 3339 (73%) европейского происхождения, 449 (10%) латиноамериканского происхождения, 312 (7%) американских индейцев или коренных жителей Аляски и 471 (10%) — других этнических групп; около 2140 (47%) участников были женщинами. Вариабельность снижения HbA1c при лечении агонистами рецептора ГПП-1 была связана с вариантом rs6923761G→A (Gly168Ser) гена GLP1R: у носителей аллеля серина снижение HbA1c было меньше на 0,08% (95% ДИ 0,04–0,12) или 0,9 ммоль/моль (p=6,0 × 10). Также выявлена связь с редкими вариантами гена ARRB1 (оптимальный p по тесту ассоциации на основе ядра последовательности — 6,7 × 10), преимущественно обусловленная вариантом rs140226575G→A (Thr370Met): на каждую копию аллеля метионина снижение HbA1c было больше на 0,25% (SE 0,06) или 2,7 ммоль/моль (SE 0,7; p=5,2 × 10). Для варианта ARRB1 Thr370Met наблюдалась сходная величина эффекта у пациентов латиноамериканского происхождения и американских индейцев или коренных жителей Аляски, среди которых частота этого варианта выше (6–11%), чем среди пациентов европейского происхождения. Совместный анализ двух генов показал, что у 4% участников снижение HbA1c было на 30% больше, чем у 9% участников с наименее выраженным ответом.

Выводы: Это полногеномное фармакогеномное исследование агонистов рецептора ГПП-1 даёт новые биологические и клинические данные. Если генотипирование будет рутинно доступно при назначении лечения, пациентам с вариантами ARRB1 может быть целесообразно раньше начинать терапию агонистами рецептора ГПП-1.

Финансирование: Инициатива по инновационным лекарственным средствам и Wellcome Trust.