Медь-зависимая аутофагическая деградация GPX4 приводит к ферроптозу

Ферроптоз — это разновидность регулируемой клеточной гибели, зависящая от железа и характеризующаяся неконтролируемым перекисным окислением липидов и повреждением мембран. Хотя GPX4 (глутатионпероксидаза 4) играет ключевую роль в предотвращении ферроптоза, устраняя гидропероксиды фосфолипидов, регуляция GPX4 остаётся недостаточно изученной. Мы выявили неожиданную роль меди в стимуляции ферроптотической гибели клеток, но не купроптоза: медь индуцирует макроаутофагическую/аутофагическую деградацию GPX4. Хелаторы меди снижают чувствительность к ферроптозу, но не подавляют другие виды клеточной гибели, такие как апоптоз, некроптоз и алкалептоз. Напротив, экзогенная медь усиливает убиквитинирование GPX4 и образование агрегатов GPX4, непосредственно связываясь с цистеинами C107 и C148 белка GPX4. Затем TAX1BP1 (белок 1, связывающий Tax1) выступает в роли аутофагического рецептора, обеспечивая деградацию GPX4 и последующий ферроптоз в ответ на стресс, вызванный медью. В результате медь усиливает подавление опухоли, опосредованное ферроптозом, в мышиной модели рака поджелудочной железы, тогда как хелаторы меди ослабляют экспериментальный острый панкреатит, связанный с ферроптозом. В совокупности эти результаты расширяют представления о взаимосвязи между стрессом, вызванным металлами, и аутофагозависимой клеточной гибелью. Сокращения: CALCOCO2 — белок 2, содержащий кальций-связывающий домен и домен coiled-coil; GPX4 — глутатионпероксидаза 4; MAP1LC3A/B — белок 1, ассоциированный с микротрубочками, лёгкая цепь 3 альфа/бета; MPO — миелопероксидаза; NCOA4 — коактиватор ядерного рецептора 4; OPTN — оптиневрин; PDAC — протоковая аденокарцинома поджелудочной железы; RIPK1 — серин/треонинкиназа 1, взаимодействующая с рецепторами; ROS — активные формы кислорода; SLC40A1 — белок 1 семейства переносчиков растворённых веществ 40; SQSTM1 — секвестосома 1; TAX1BP1 — белок 1, связывающий Tax1; TEPA — тетраэтиленпентамин; TM — тетратиомолибдат.