Секвенирование нового поколения у 500 пациенток с ПНЯ выявило новые моногенные и олигогенные варианты, обусловливающие заболевание

Введение: Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — утрата функции яичников до 40 лет. Этиология заболевания неоднородна, генетические факторы обусловливают 20–25% случаев. Однако интерпретация генетических находок для постановки молекулярного диагноза остается сложной задачей. Для выявления потенциально причинных вариантов при ПНЯ разработали панель для секвенирования нового поколения, включающую 28 известных генов, ассоциированных с ПНЯ, и обследовали большую когорту из 500 пациенток китайской национальности хань. Патогенность выявленных вариантов и фенотипические характеристики оценивали отдельно для моногенных и олигогенных вариантов.

Результаты: У 14,4% пациенток (72/500) обнаружен 61 патогенный или вероятно патогенный вариант в 19 генах панели. Примечательно, что 58 вариантов (95,1%; 58/61) впервые выявлены у пациенток с ПНЯ. Наибольшая частота вариантов отмечена в гене FOXL2 — 3,2% (16/500); у носительниц наблюдалась изолированная недостаточность яичников, а не синдром блефарофимоза, птоза и обратного эпикантуса. Кроме того, люциферазный репортерный анализ подтвердил, что вариант p.R349G, выявленный в 2,6% случаев ПНЯ, нарушает способность FOXL2 подавлять транскрипцию CYP17A1. Новые варианты NOBOX и MSH4 в сложном гетерозиготном состоянии подтверждены гаплотипным анализом в семьях; впервые выявлены гетерозиготные варианты в двух генах — MSH4 и MSH5. У девяти пациенток (1,8%; 9/500) с патогенными вариантами в двух или нескольких генах менархе наступало позже, ПНЯ начиналась раньше, а первичная аменорея встречалась чаще, чем у пациенток с моногенными вариантами.

Выводы: Благодаря целевой панели генов удалось расширить представления о генетической архитектуре ПНЯ в большой когорте пациенток. Определенные варианты в плейотропных генах могут приводить к изолированной, а не синдромальной ПНЯ, тогда как олигогенные дефекты могут суммарно утяжелять фенотип заболевания.