Ремоделирование микроокружения опухоли после неоадъювантной иммунотерапии при немелкоклеточном раке лёгкого по данным одноклеточного секвенирования РНК

Введение: Иммунотерапия произвела революцию в лечении рака, однако у большинства пациентов отмечается рефрактерность к иммунотерапии или развивается приобретённая устойчивость к ней; механизмы этих явлений пока недостаточно изучены.

Методы: Мы охарактеризовали транскриптомы примерно 92 000 отдельных клеток, полученных от 3 пациентов до лечения и 12 пациентов после лечения по поводу немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), которым проводили неоадъювантную блокаду PD-1 в сочетании с химиотерапией. 12 образцов после лечения разделили на две группы в зависимости от патоморфологического ответа: выраженный патоморфологический ответ (MPR; n = 4) и отсутствие выраженного патоморфологического ответа (NMPR; n = 8).

Результаты: С клиническим ответом были связаны различные индуцированные лечением транскриптомы опухолевых клеток. В опухолевых клетках пациентов с MPR выявлялся профиль активации презентации антигена посредством главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС II). Кроме того, у пациентов с MPR были обогащены транскрипционные профили FCRL4+FCRL5+ В-клеток памяти и CD16+CX3CR1+ моноцитов; эти профили служат предикторами ответа на иммунотерапию. В опухолевых клетках пациентов с NMPR наблюдалась гиперэкспрессия ферментов метаболизма эстрогенов и повышение концентрации эстрадиола в сыворотке. У всех пациентов лечение способствовало расширению популяций и активации цитотоксических Т-клеток и CD16+ NK-клеток, уменьшению числа иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток и переходу активированных CD8+ Т-клеток памяти в эффекторный фенотип. После лечения увеличивалась численность тканерезидентных макрофагов, а опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM) приобретали нейтральный, а не противоопухолевый фенотип. Мы выявили гетерогенность нейтрофилов во время иммунотерапии и установили, что у пациентов с MPR уменьшалась численность субпопуляции стареющих CCL3+ нейтрофилов. Предположительно, стареющие CCL3+ нейтрофилы взаимодействуют с SPP1+ TAM посредством петли положительной обратной связи, способствуя недостаточному ответу на лечение.

Выводы: Неоадъювантная блокада PD-1 в сочетании с химиотерапией приводила к формированию различных транскриптомных профилей микроокружения опухоли при НМРЛ, связанных с ответом на лечение. Несмотря на ограничение в виде небольшого числа пациентов, получавших комбинированную терапию, это исследование выявило новые биомаркеры для прогнозирования ответа на лечение и предложило потенциальные стратегии преодоления устойчивости к иммунотерапии.