Регионально-избирательное нарушение внутриклеточной сигнализации, опосредованной дофаминовыми рецепторами, в стриатуме при ДОФА-чувствительной дистонии

Хотя механизмы дистонии в значительной мере неизвестны, это заболевание часто связано с нарушением дофаминергической нейропередачи. ДОФА-чувствительная дистония (DRD) служит модельным заболеванием для изучения нарушений дофаминергической передачи при дистонии: она обусловлена мутациями генов, необходимых для синтеза дофамина, а её проявления уменьшаются при лечении леводопой — агонистом дофамина непрямого действия. Изменения внутриклеточной сигнализации, опосредованной стриарными дофаминовыми рецепторами, подробно изучали на моделях болезни Паркинсона — другого двигательного расстройства, связанного с дефицитом дофамина, — однако о дофаминергических адаптациях при дистонии известно мало. Чтобы выявить внутриклеточную сигнализацию, опосредованную дофаминовыми рецепторами и связанную с дистонией, в нокаутной по функции модели DRD у мышей с точечной заменой исследовали иммуногистохимическим методом активность протеинкиназы A в стриатуме и фосфорилирование внеклеточно-регулируемой киназы (ERK) после воздействия на дофаминергическую систему. Леводопа вызывала преимущественно в стриарных нейронах, экспрессирующих дофаминовые рецепторы D1, фосфорилирование субстратов протеинкиназы A и ERK. Как и ожидалось, предварительное введение антагониста дофаминовых рецепторов D1 SCH23390 блокировало этот ответ. Антагонист дофаминовых рецепторов D2 раклоприд также значительно снижал фосфорилирование ERK; это отличается от моделей паркинсонизма, в которых леводопа-индуцированное фосфорилирование ERK не опосредуется рецепторами D2. Кроме того, нарушение сигнализации зависело от подотдела стриатума: фосфорилирование ERK преимущественно наблюдалось в дорсомедиальном (ассоциативном) отделе, тогда как дорсолатеральный (сенсомоторный) отдел не реагировал. Такое сложное взаимодействие между функциональными отделами стриатума и нарушенными ответами, опосредованными дофаминовыми рецепторами, не наблюдалось в других моделях дефицита дофамина, например при паркинсонизме. Это позволяет предположить, что региональные различия дофаминергической нейропередачи могут быть характерной особенностью дистонии.