Дисфункция эндотелия вследствие разобщения eNOS: молекулярные механизмы как потенциальные мишени для терапии

Оксид азота (NO) — одна из важнейших молекул, выделяемых эндотелиальными клетками; его антиатерогенные свойства способствуют поддержанию сердечно-сосудистого гомеостаза. Снижение биодоступности NO — характерный признак дисфункции эндотелия, лежащей в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. В сосудах NO синтезируется эндотелиальной NO-синтазой (eNOS) из субстрата L-аргинина (L-Arg) при участии тетрагидробиоптерина (BH), необходимого кофактора. Такие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, старение и курение, усиливают окислительный стресс в сосудах, существенно нарушают активность eNOS и приводят к её разобщению. Разобщённая eNOS образует супероксид-анион (O) вместо NO и становится источником вредных свободных радикалов, которые ещё больше усиливают окислительный стресс. Считается, что разобщение eNOS — одна из основных причин дисфункции эндотелия при патогенезе сосудистых заболеваний. В статье рассмотрены основные механизмы разобщения eNOS: окислительное истощение критически важного кофактора BH, дефицит субстрата eNOS L-Arg или накопление его аналога — асимметричного диметиларгинина (ADMA), а также S-глутатионилирование eNOS. Кроме того, кратко описаны потенциальные подходы к предотвращению разобщения eNOS: повышение доступности кофактора, восстановление соотношения L-Arg/ADMA и модуляция S-глутатионилирования eNOS.