Апоптоз при болезни Альцгеймера: сигнальные пути и перспективы терапии

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется накоплением гиперфосфорилированного тау-белка и амилоида-β (Aβ), что приводит к утрате синапсов и апоптозу. Отложение Aβ и тау-белка запускает апоптотические пути, приводящие к гибели нейронов. Считается, что в патологических условиях апоптоз обусловливает проявления БА. Он реализуется по внешнему и внутреннему путям. В процесс вовлекаются различные белки, в том числе белки семейства Bcl-2 (Bax, Bad, Bid, Bcl-XS и Bcl-XL), а также инициаторные, эффекторные и воспалительные каспазы. Последовательный каскад реакций в конечном итоге приводит к распаду клетки. Компоненты апоптотических путей взаимодействуют с трофическими факторами и сигнальными молекулами, включая Ras-ERK, JNK, GSK-3β, BDNF/TrkB/CREB и PI3K/AKT/mTOR. Сигнальный путь Ras-ERK участвует в регуляции клеточного цикла и апоптоза. При БА также активируется путь JNK, что приводит к снижению экспрессии антиапоптотических белков. Путь JAK-STAT запускает опосредованный каспазой-3 апоптоз и способствует нейродегенерации. Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR регулирует баланс между аутофагией и апоптозом. GSK-3β стимулирует проапоптотические факторы, нарушая регуляцию апоптоза. Ведётся разработка препаратов, воздействующих на эти пути и изменяющих течение заболевания, в том числе филграстима, эпигаллокатехина галлата, куркумина, ницерголина и миноциклина. В работе рассматриваются ключевые для выживания нейронов апоптотические пути, их роль в развитии БА и перспективы терапии заболевания, направленной на апоптоз. Для разработки новых методов лечения БА необходимо изучить потенциальные мишени, в том числе восстановление баланса апоптоза и регуляцию каспаз, Bcl-2 и других ключевых белков, участвующих в апоптозе при БА.