Хронический стресс, нейровоспаление и депрессия: обзор патофизиологических механизмов и новых противовоспалительных средств

У части пациентов хроническое воздействие стресса служит этиологическим фактором риска нейровоспаления и депрессии. Нейровоспаление выявляют у 27% пациентов с большим депрессивным расстройством; оно связано с более тяжелым, хроническим и резистентным к лечению течением. Воспаление не является специфичным для депрессии и имеет трансдиагностические эффекты, что указывает на общий этиологический фактор риска, лежащий в основе психопатологий и метаболических расстройств. Исследования подтверждают наличие связи с депрессией, но не обязательно причинно-следственной связи. Предполагаемые механизмы связывают хронический стресс с дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и резистентностью иммунных клеток к глюкокортикоидам, что приводит к гиперактивации периферической иммунной системы. Хроническое внеклеточное высвобождение DAMP и сигнальные пути DAMP—PRR в иммунных клетках формируют петлю положительной обратной связи, ускоряющую периферическое и центральное воспаление. Более высокие уровни воспалительных цитокинов в плазме, наиболее последовательно интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и ФНО-α, коррелируют с большей выраженностью депрессивной симптоматики. Цитокины сенсибилизируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, нарушают механизм отрицательной обратной связи и дополнительно усиливают воспалительные реакции. Периферическое воспаление усугубляет центральное воспаление (нейровоспаление) через несколько механизмов, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, миграцию иммунных клеток и активацию глиальных клеток. Активированные глиальные клетки высвобождают цитокины, хемокины, активные формы кислорода и азота во внесинаптическое пространство, нарушая системы нейромедиаторов, баланс между возбуждением и торможением, а также пластичность и адаптацию нейронных сетей. В частности, центральную роль в патофизиологии нейровоспаления играет активация микроглии и ее цитотоксичность. Исследования с использованием магнитно-резонансной томографии наиболее последовательно показывают уменьшение объема гиппокампа. Дисфункция нейронных сетей, например снижение активации между вентральным стриатумом и вентромедиальной префронтальной корой, лежит в основе меланхолического фенотипа депрессии. Длительное применение антидепрессантов на основе моноаминов подавляет воспалительный ответ, но с отсроченным терапевтическим эффектом. Лекарственные подходы, направленные на клеточно-опосредованный иммунитет, общие и специфические воспалительные сигнальные пути, а также нитрооксидативный стресс, обладают значительным потенциалом для расширения возможностей лечения. Будущие клинические исследования должны включать показатели иммунных нарушений в качестве биомаркерных конечных точек, чтобы ускорить разработку новых антидепрессантов. В этом обзоре рассматриваются воспалительные корреляты депрессии и патогенетические механизмы, что должно способствовать разработке новых биомаркеров и терапевтических подходов.