Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 семаглутид ослабляет атрофию скелетных мышц, вызванную хроническим заболеванием печени, у диабетических мышей

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) недавно были признаны одним из фармакологических вариантов лечения сахарного диабета 2 типа. Согласно недавним исследованиям, рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 участвуют в поддержании гомеостаза скелетных мышц, однако терапевтическая эффективность семаглутида — агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 — при атрофии скелетных мышц на фоне хронического заболевания печени у животных с сахарным диабетом остаётся неясной. В настоящем исследовании семаглутид эффективно уменьшал атрофию большой поясничной мышцы и предотвращал снижение силы хвата у диабетических мышей линии KK-Ay, получавших диету с диэтоксикарбонил-1,4-дигидроколлидином (DDC). Кроме того, семаглутид подавлял убиквитин-протеасомный протеолиз скелетных мышц и стимулировал миогенез в миоцитах мыши линии C2C12, активированных пальмитиновой кислотой (PA). Механизм действия семаглутида при атрофии скелетных мышц включал несколько функциональных путей. Во-первых, семаглутид защищал печень мышей от повреждения, что сопровождалось усилением выработки инсулиноподобного фактора роста 1 и уменьшением накопления активных форм кислорода (ROS). Эти эффекты были связаны со снижением уровня провоспалительных цитокинов и накопления ROS, что приводило к подавлению убиквитин-протеасомной деградации мышечной ткани. Кроме того, семаглутид подавлял сигнальные процессы стресса, связанного с недостатком аминокислот, активировавшиеся при хроническом повреждении печени, и тем самым восстанавливал активность мишени рапамицина млекопитающих в скелетных мышцах мышей линии KK-Ay, получавших диету с DDC. Во-вторых, семаглутид уменьшал атрофию скелетных мышц за счёт прямой стимуляции рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в миоцитах. Семаглутид индуцировал опосредованную цАМФ активацию протеинкиназ A и AKT, усиливал биогенез митохондрий и уменьшал накопление ROS, что приводило к подавлению убиквитин-протеасомной деградации, опосредованной NF-κB и миостатином, и усилению миогенеза, опосредованного фактором теплового шока 1. В совокупности эти результаты указывают на потенциальную возможность применения семаглутида в качестве нового метода лечения потери мышечной массы, связанной с хроническим заболеванием печени.