Эффект Варбурга: партитура для множества инструментов в концерте раковых клеток и клеток опухолевой ниши

Хотя открытие Варбурга — интенсивного поглощения глюкозы опухолями с последующей ферментацией до лактата в присутствии кислорода — было сделано столетие назад, эта область по-прежнему активно изучается, а новые гипотезы постепенно раскрывают сложность неопластической трансформации. Это, на первый взгляд, простое метаболическое перепрограммирование раковых клеток отличается многофакторностью и может связывать различные процессы, включая передачу клеточных сигналов, пролиферацию клеток, образование активных форм кислорода, обеспечение энергией, синтез макромолекул и предшественников биосинтеза, иммуносупрессию, а также взаимодействие раковых клеток с фибробластами, ассоциированными с опухолью (CAF), — так называемый обратный эффект Варбурга. Согласно современным представлениям о причинах и последствиях эффекта Варбурга, PI3K/Akt/mTOR являются основными сигнальными путями, которые совместно с транскрипционными факторами HIF-1, p53 и c-Myc регулируют активность и экспрессию ключевых ферментов, включая PKM2 и PDK1, обеспечивая оптимальный метаболический режим для раковых клеток. Это, в свою очередь, поддерживает достаточный уровень предшественников биосинтеза, NADPH и NAD, а также быстрое образование АТФ, необходимое интенсивно пролиферирующим опухолевым клеткам. Лактат — конечный продукт «аэробного гликолиза» и онкометаболит — может служить источником энергии для соседних раковых клеток, способствовать метастазированию и иммуносупрессии, тем самым поддерживая прогрессирование опухоли. Значение и возможная практическая применимость этой концепции лучше всего подтверждаются многочисленными исследованиями различных препаратов, воздействующих на эффект Варбурга; такой подход рассматривается как перспективная стратегия будущих противоопухолевых схем лечения. В этом обзоре представлены ключевые аспекты данного многофакторного явления, описаны механизмы и преимущества эффекта Варбурга, а также рассмотрены отдельные направления противоопухолевой терапии.