Устранение опосредованного интегринами взаимодействия клеток с коллагеном ослабляет фиброз

Цель: Активация фибробластов — характерный признак фиброзных процессов. Помимо цитокинов и факторов роста, на фибробласты влияет микроокружение внеклеточного матрикса через такие рецепторы, как интегрины. Они передают биохимические и механические сигналы, позволяя клеткам соответствующим образом реагировать на биологические потребности. Цель работы — изучить роль взаимодействия коллагена с фибробластами in vivo в регуляции функций фибробластов и фиброза.

Методы: Для оценки значения опосредованного интегринами взаимодействия клеток с коллагеном создали мышей с тройным нокаутом (tKO), у которых одновременно удалены интегрины α1β1, α2β1 и α11β1. Свойства первичных дермальных фибробластов, лишённых коллаген-связывающих интегринов, изучали in vitro. Оценивали реакцию кожи мышей tKO на фиброзное воздействие блеомицина.

Результаты: Мыши с тройным нокаутом развивались нормально, хотя временно имели меньшие размеры; у них также выявили небольшие изменения механической устойчивости кожи. В культуре фибробласты этих мышей демонстрировали нарушения организации цитоскелета, генерации тракционных напряжений, продукции и организации матрикса. Удаление трёх интегринов приводило к повышению уровня рецептора дискоидинового домена 2 (DDR2) — альтернативного рецептора коллагенов, обнаруживаемого in vivo и in vitro. Однако повышенная экспрессия DDR2 не компенсировала нарушения адгезии и распластывания клеток на коллагеновых субстратах in vitro. У мышей без коллаген-связывающих интегринов фиброзный ответ был резко ослаблен; также нарушалась механотрансдукция, снижались продукция коллагена и организация матрикса.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют о ключевой роли коллаген-связывающих интегринов в генерации силы и дифференцировке фибробластов in vitro, а также в отложении матрикса и ремоделировании тканей in vivo. Воздействие на взаимодействие фибробластов с коллагеном может стать перспективным подходом к регуляции отложения соединительной ткани при фиброзных заболеваниях.