Современные и перспективные генетические методы лечения наследственной оптической нейропатии Лебера

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) — наиболее распространённое первичное митохондриальное генетическое заболевание, приводящее к слепоте у молодых взрослых. С НОНЛ связано более 50 наследуемых вариантов митохондриальной ДНК (мтДНК), однако более 95% случаев обусловлены одним из трёх вариантов с заменой аминокислоты (m.11778 G > A, m.3460 G > A и m.14484 T > C), затрагивающих гены субъединиц ND4, ND1 и ND6 дыхательного комплекса I соответственно. Эти варианты не проявляются клинически до тех пор, пока дополнительные, пока недостаточно изученные генетические факторы и факторы окружающей среды не спровоцируют потерю зрения. Дальнейшее течение заболевания различается, а убедительно эффективного лечения НОНЛ пока не найдено. В 2015 году антиоксидант идебенон (Raxone) получил разрешение на обращение на рынке Европейского союза для лечения нарушений зрения у пациентов с НОНЛ; с тех пор его начали применять в клинической практике в нескольких европейских странах. Изучается эффективность альтернативных терапевтических подходов, включая генотерапию и редактирование генома, антиоксиданты и нейротрофические препараты, стимуляцию биогенеза митохондрий, замещение митохондрий и терапию стволовыми клетками. Аллотопическая генотерапия находится на наиболее продвинутом этапе разработки — в клинических исследованиях III фазы; большинство других средств изучают в исследованиях I или II фазы либо на доклиническом этапе. В этой статье рассматриваются фенотипические и генотипические особенности НОНЛ, в том числе неполная пенетрантность и различия между полами, которые затрудняют разработку методов лечения; особое внимание уделяется последним достижениям генотерапии. Кроме того, мы анализируем последние результаты трёх клинических исследований, в которых с помощью аденоассоциированных вирусных векторов доставляют ген субъединицы 4 NADH-дегидрогеназы (ND4) с митохондриальной адресной последовательностью, и объясняем различия в конструкции векторов и обоснование их применения для аллотопического переноса.