Метаболизм аминокислот с разветвлённой цепью как мишень для усиления терапевтической эффективности метформина при лечении диабета у мышей

Цель: Накоплено всё больше данных о том, что у животных и людей с ожирением нарушен катаболизм аминокислот с разветвлённой цепью (BCAA; лейцина, изолейцина и валина), что способствует развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Усиление катаболизма BCAA улучшает контроль гликемии. Однако роль катаболизма BCAA в терапевтической эффективности применяемых сахароснижающих препаратов, таких как метформин, остаётся неясной.

Методы: Для изучения действия метформина in vivo мышам более 4 недель вводили носитель или метформин (250 мг/кг в сутки). В опытах in vitro первичные гепатоциты мышей и клетки HepG2 обрабатывали метформином в концентрации 2 ммоль/л. Терапевтическую эффективность метформина при сахарном диабете 2-го типа оценивали у генетически обусловленных мышей с ожирением (ob/ob) и мышей с ожирением, вызванным высокожировой диетой (DIO). Катаболизм BCAA усиливали с помощью фармакологического препарата 3,6-дихлорбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты (BT2). Чтобы снизить поступление BCAA с пищей, мышей ob/ob переводили на диету с низким содержанием BCAA или периодически ограничивали потребление белка (IPR).

Результаты: Неожиданно выяснилось, что у мышей с ожирением метформин подавлял катаболизм BCAA, вследствие чего их содержание повышалось. В гепатоцитах влияние метформина на катаболизм BCAA опосредовалось АМФ-активируемой протеинкиназой (AMPK). Усиление катаболизма BCAA с помощью BT2 значительно повышало сахароснижающий эффект метформина и снижало концентрацию BCAA в крови у мышей ob/ob и DIO. Аналогичные результаты были получены при снижении поступления BCAA с пищей. Периодическое ограничение потребления белка также эффективно снижало концентрацию BCAA в крови и усиливало сахароснижающий эффект метформина у мышей ob/ob. Лечение BT2 и периодическое ограничение потребления белка снижали экспрессию фруктозо-1,6-бисфосфатазы 1 — лимитирующего фермента глюконеогенеза — в почках, но не в печени, что указывает на участие почечного глюконеогенеза.

Выводы: Подавляя катаболизм BCAA, метформин сам ограничивает свою терапевтическую эффективность при сахарном диабете 2-го типа. Фармакологическое усиление катаболизма BCAA или снижение их поступления с пищей повышает сахароснижающий эффект метформина. Полученные данные подчёркивают влияние белка в рационе на терапевтическую эффективность метформина и указывают на новые подходы к воздействию на метаболизм BCAA для улучшения результатов лечения диабета.