Генетическая ассоциация реакций гиперчувствительности, индуцированных бета-лактамами: систематический обзор геномных данных и метаанализ генов-кандидатов

Значимость: Бета-лактамы — наиболее часто назначаемые антибиотики и самая частая причина лекарственной аллергии. Однако связь между аллергией на бета-лактамы и генетическими вариантами до сих пор остается неясной.

Цель: Систематизировать имеющиеся данные о генетических детерминантах гиперчувствительности, индуцированной бета-лактамами.

Методы: Поиск в PubMed, Medline, Scopus, EMBASE, CINAHL и Cochrane Library проводили с момента создания баз данных по 15 сентября 2022 г. без языковых ограничений. В обзор включали генетические ассоциативные исследования, в которых оценивали связь генетических вариантов/полиморфизмов с риском лекарственно-индуцированных реакций гиперчувствительности у лиц, получавших антибиотики бета-лактамного ряда. Исключали исследования острого интерстициального нефрита, лекарственного поражения печени, сывороточной болезни и изолированной лекарственной лихорадки. Данные обобщали, качество исследований оценивали с использованием STREGA. Отбор публикаций, извлечение данных и оценку качества выполняли два рецензента; расхождения устраняли в ходе обсуждения. Эффекты каждого варианта объединяли и оценивали по модифицированным критериям Венеции.

Результаты: Идентифицировано 9276 записей, для включения пригодны 31 исследование. Из них 27 были исследованиями ассоциаций генов-кандидатов (5416 случаев и 5939 контролей), а остальные — исследованиями секвенирования нового поколения или полногеномными ассоциативными исследованиями (119 838 случаев и 1 487 111 контролей). Выявлено 49 полиморфизмов, большинство из которых локализовались в путях аллергических реакций. Метаанализ 15 вариантов генов-кандидатов при сочетании немедленных и замедленных реакций показал слабые генетические эффекты rs1801275 (8 исследований; n = 1560; отношение шансов 0,73; 95% ДИ 0,57-0,93) и rs20541 (4 исследования; n = 1482; отношение шансов 1,34; 95% ДИ 1,07-1,68), соответственно. Данные полногеномных исследований и секвенирования нового поколения выявили и подтвердили ассоциации в областях HLA, включая HLA-DRA, HLA-B, HLA-DQA, HLA-DRB1 и HLA-DRB3.

Выводы: Обобщены генетические данные, связанные с гиперчувствительностью, индуцированной бета-лактамами, и оценены эффекты потенциально значимых вариантов. Геномные исследования лучше отражают механизмы этих реакций и указывают на возможную роль вариантов HLA класса II. Однако результаты были неоднородными и не поддаются обобщению в разных условиях. Для стратификации риска при гиперчувствительности к бета-лактамам нужны дальнейшие высокопроизводительные исследования с четкой функциональной характеристикой, учетом эпигенетических взаимодействий и клинических факторов.