Связь между аллелями HLA и тяжёлыми кожными побочными реакциями, ассоциированными с бета-лактамными антибиотиками

Введение: Бета-лактамные антибиотики — одна из наиболее частых причин тяжёлых кожных побочных реакций, связанных с приёмом антибиотиков, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП). Недавние данные показали, что полиморфизмы антигенов лейкоцитов человека (HLA) играют важную роль в развитии лекарственно-ассоциированных тяжёлых кожных побочных реакций. Целью исследования было детально охарактеризовать связь между генетическими полиморфизмами и несколькими фенотипами тяжёлых кожных побочных реакций, связанных с бета-лактамными антибиотиками. Методы: В исследование включили 31 пациента тайского происхождения с тяжёлыми кожными побочными реакциями, связанными с бета-лактамными антибиотиками. В контрольную группу вошли 183 неродственных коренных тайца без признаков лекарственной аллергии. Выполнили генотипирование аллелей классов I и II. Результаты: Шесть аллелей, включая HLA-A*01:01, HLA-B*50:01, HLA-C*06:02, HLA-DRB1*15:01, HLA-DQA1*03:01 и HLA-DQB1*03:02, значимо ассоциировались с тяжёлыми кожными побочными реакциями, связанными с бета-лактамными антибиотиками. Наибольший риск тяжёлых кожных побочных реакций наблюдали у носителей аллеля HLA-B*50:01 (ОШ = 12,6; 95% ДИ 1,1–142,9; p = 0,042), затем у носителей HLA-DQB1*03:02 (ОШ = 5,8; 95% ДИ 1,5–22,0; p = 0,012) и HLA-C*06:02 (ОШ = 5,7; 95% ДИ 1,6–19,9; p = 0,011). Среди фенотипов тяжёлых кожных побочных реакций, связанных с бета-лактамными антибиотиками, более высокий риск ССД/ТЭН наблюдали у пациентов с HLA-A*02:05 (ОШ = 17,5; 95% ДИ 1,5–201,6; p = 0,033), HLA-A*02:11 (ОШ = 9,5; 95% ДИ 1,3–71,5; p = 0,028), HLA-B*37:01 (ОШ = 7,5; 95% ДИ 1,8–30,9; p = 0,008) или HLA-B*38:01 (ОШ = 4,9; 95% ДИ 1,1–21,4; p = 0,008). Хотя восемь аллелей, включая HLA-B*50:01, HLA-C*06:02, HLA-C*03:09, HLA-DRB1*15:01, HLA-B*50:01, HLA-C*04:06, HLA-DRB1*04:05 и HLA-DQB1*04:01, были связаны с ОГЭП, наибольший риск ОГЭП отмечен у носителей аллеля HLA-C*04:06 (ОШ = 60,7; 95% ДИ 4,8–765,0; p = 0,005). Среди четырёх аллелей, ассоциированных с DRESS, включая HLA-DRB1*11:01, HLA-DQB1*04:01, HLA-A*02:07 и HLA-4, наибольший риск DRESS, связанного с бета-лактамными антибиотиками, был у носителей HLA-A*02:07 (ОШ = 60,0; 95% ДИ 3,0–1202,1; p = 0,043). Однако после поправки Бонферрони эти ассоциации не достигли статистической значимости. Помимо аллелей риска, HLA-C*04:06 оказался защитным фактором в отношении тяжёлых кожных побочных реакций, связанных с бета-лактамными антибиотиками (ОШ = 0,1; 95% ДИ 0,0–0,5; p = 3,7 × 10, Pc = 0,012). Выводы: Исследование выявило кандидатные аллели HLA, значимо ассоциированные с несколькими фенотипами тяжёлых кожных побочных реакций, связанных с бета-лактамными антибиотиками. Однако для подтверждения возможности использования обнаруженных в этом исследовании аллелей в качестве валидных генетических маркеров тяжёлых кожных побочных реакций, связанных с бета-лактамными антибиотиками, необходимы дальнейшие исследования в других этнических группах и на больших когортах.