Ингибиторы PD-1 и PD-L1 при иммунологически холодном колоректальном раке: проблемы и стратегии

Колоректальный рак (КРР) занимает второе место среди причин смерти от злокачественных новообразований; более 80% случаев метастатического КРР характеризуются сохранной системой репарации неспаренных оснований (pMMR) и/или стабильностью микросателлитов (MSS). Ингибиторы иммунных контрольных точек, блокирующие лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) и рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), одобрены в виде монотерапии при многих злокачественных новообразованиях, включая подгруппу пациентов с распространённым или метастатическим КРР, при котором выявляются дефицит репарации неспаренных оснований (dMMR) и/или высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H). Однако при иммунологически холодном КРР с сохранной системой репарации неспаренных оснований и стабильными микросателлитами (pMMR/MSS) клинического ответа на монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек не получено. Для усиления противоопухолевого ответа на ингибиторы PD-L1/PD-1 у пациентов с MSS-опухолями в настоящее время изучают различные комбинации: двойную терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, а также сочетание ингибиторов PD-L1/PD-1 с химиотерапией, лучевой терапией, ингибиторами сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецептора (VEGFR), ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) и ингибиторами сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3). В статье рассматриваются механизмы резистентности к ингибиторам иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 при КРР pMMR/MSS и потенциальные комбинации, способные преодолеть эту резистентность, обобщается опубликованный клинический опыт применения различных комбинированных схем и предлагаются направления дальнейших исследований.