НАСГ ограничивает противоопухолевый иммунный надзор у пациентов с ГЦК, получающих иммунотерапию

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) может иметь вирусную или невирусную этиологию. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является важным фактором развития ГЦК. Иммунотерапия одобрена для лечения ГЦК, однако стратификация пациентов по биомаркерам для оптимизации ответа на лечение остаётся нерешённой задачей. Мы выявили прогрессирующее накопление истощённых CD8+PD-1+ Т-клеток с атипичной активацией в поражённой НАСГ печени. В доклинических моделях ГЦК, вызванной НАСГ, терапевтическая иммунотерапия, направленная против запрограммированной смерти клеток-1 (PD-1), увеличивала число активированных CD8+PD-1+ Т-клеток в опухолях, но не приводила к регрессии опухоли, что указывает на нарушение противоопухолевого иммунного надзора. Профилактическое применение анти-PD-1 увеличивало частоту развития ГЦК на фоне НАСГ, а также число и размер опухолевых узлов; эти изменения коррелировали с увеличением количества печёночных CD8+PD-1+CXCR6+, TOX+ и TNF+ Т-клеток. Увеличение частоты ГЦК, вызванное анти-PD-1, предотвращалось при истощении CD8+ Т-клеток или нейтрализации TNF, что свидетельствует: CD8+ Т-клетки способствуют развитию ГЦК на фоне НАСГ, а не усиливают или реализуют противоопухолевый иммунный надзор. У людей с неалкогольной жировой болезнью печени или НАСГ мы обнаружили сходные фенотипические и функциональные характеристики печёночных CD8+PD-1+ Т-клеток. Метаанализ трёх рандомизированных клинических исследований фазы III, в которых изучали ингибиторы лиганда запрограммированной смерти клеток-1 (PD-L1) или PD-1 более чем у 1600 пациентов с распространённой ГЦК, показал, что иммунотерапия не улучшала выживаемость пациентов с невирусной ГЦК. В двух дополнительных когортах у пациентов с ГЦК, обусловленной НАСГ, получавших анти-PD-1 или анти-PD-L1, общая выживаемость была ниже, чем у пациентов с ГЦК другой этиологии. В совокупности эти данные показывают, что невирусная ГЦК, особенно ГЦК на фоне НАСГ, может хуже отвечать на иммунотерапию, вероятно, вследствие обусловленной НАСГ патологической активации Т-клеток, вызывающей повреждение тканей и нарушение противоопухолевого иммунного надзора. Полученные результаты обосновывают стратификацию пациентов с ГЦК по основному заболеванию при проведении исследований иммунотерапии в качестве первичного или адъювантного лечения.