Кортикостероиды по сравнению с клобазамом для лечения детей с эпилептической энцефалопатией с активацией спайк-волновой активности во сне (RESCUE ESES): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

Введение: Эпилептическая энцефалопатия с активацией спайк-волновой активности во сне (EE-SWAS) — редкий синдром, ассоциированный с когнитивным и поведенческим регрессом. На основании преимущественно небольших наблюдательных и ретроспективных исследований кортикостероиды и клобазам часто считают наиболее эффективными методами лечения этого синдрома. Целью исследования было сравнить когнитивные исходы у детей с EE-SWAS через 6 месяцев после начала лечения кортикостероидами или клобазамом.

Методы: Мы провели многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в восьми специализированных центрах третичного уровня, занимающихся редкими формами эпилепсии, в семи европейских странах. В исследование включали детей в возрасте от 2 до 12 лет, у которых диагноз EE-SWAS был установлен не более чем за 6 месяцев до включения и которые ранее не получали кортикостероиды или клобазам. Участников случайным образом распределяли в соотношении 1:1 для лечения кортикостероидами (либо постоянная терапия преднизолоном внутрь в дозе 1–2 мг/кг в сутки, либо пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно в дозе 20 мг/кг в сутки в течение 3 дней каждые 4 недели) или клобазамом (0,5–1,2 мг/кг в сутки внутрь). Первичной конечной точкой было когнитивное функционирование через 6 месяцев лечения, оцениваемое по доле ответивших по показателю коэффициента интеллекта (IQ; улучшение не менее чем на 11,25 балла) или по доле ответивших по суммарному когнитивному баллу (улучшение не менее чем на 0,75 балла). Безопасность оценивали по числу нежелательных явлений и серьёзных нежелательных явлений. Данные анализировали в популяции intention-to-treat, включавшей всех рандомизированных детей, для которых через 6 месяцев имелись данные о первичной конечной точке. Исследование зарегистрировано в Нидерландском реестре исследований Toetsingonline (NL43510.041.13) и реестре ISRCTN (ISRCTN42686094). Исследование было досрочно прекращено, поскольку набор предусмотренных 130 участников признали невыполнимым.

Результаты: В период с 22 июля 2014 года по 3 сентября 2022 года 45 детей были рандомизированы в группу кортикостероидов (n=22) или клобазама (n=23); двое детей, распределённых в группу клобазама, выбыли до 6 месяцев и были исключены из анализа intention-to-treat. При оценке через 6 месяцев улучшение IQ не менее чем на 11,25 балла отмечено у 5 (25%) из 20 детей, получавших кортикостероиды, и ни у одного (0%) из 18 детей, получавших клобазам (относительный риск [ОР] 10,0; 95% ДИ 1,2–1310,4; p=0,025). Улучшение суммарного когнитивного балла не менее чем на 0,75 балла зарегистрировано у 1 (5%) из 22 детей в группе кортикостероидов и у 1 (5%) из 21 ребёнка в группе клобазама (ОР 1,0; 95% ДИ 0,1–11,7; p=0,97). Нежелательные явления возникли у 10 (45%) из 22 детей, получавших кортикостероиды, наиболее часто — увеличение массы тела, и у 11 (52%) из 21 ребёнка, получавшего клобазам, наиболее часто — утомляемость и нарушения поведения. Частота нежелательных явлений между группами не различалась (ОР 0,8; 95% ДИ 0,4–1,4; p=0,65). Серьёзные нежелательные явления возникли у одного ребёнка в группе кортикостероидов (госпитализация по поводу ларингита) и у двух детей в группе клобазама (госпитализация по поводу учащения приступов и инфекции дыхательных путей). Летальных исходов не было.

Выводы: Исследование было досрочно прекращено, и целевой объём выборки не был достигнут, поэтому его результаты следует интерпретировать с осторожностью. Полученные данные свидетельствуют об улучшении показателей IQ при лечении кортикостероидами по сравнению с клобазамом, однако различий по суммарному когнитивному баллу выявлено не было. Результаты дополняют данные предыдущих неконтролируемых исследований в пользу раннего применения кортикостероидов у детей с EE-SWAS.

Финансирование: EpilepsieNL, фонд WKZ, European Clinical Research Infrastructure Network и фонд Ming.