Генная терапия наследственной оптической нейропатии Лебера

Цель обзора: Обсудить клинические исходы, проблемы и перспективные направления генной терапии наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON).

Последние данные: Результаты рандомизированных клинических исследований фазы 3 у пациентов с LHON и мутацией G11778A, которым односторонне вводили интравитреально рекомбинантный аденоассоциированный вирус rAAV2/2-ND4 для аллотопической генной терапии, свидетельствуют о хорошей безопасности лечения и неожиданном двустороннем частичном улучшении максимально корригированной остроты зрения (BCVA). Среднее улучшение BCVA по шкале logMAR достигало почти 0,3 logMAR (3 строки) в глазах, получавших лечение, и примерно 0,25 logMAR (2,5 строки) в парных глазах, которым вводили имитацию лечения или плацебо. После генной терапии средние значения BCVA в обоих глазах составляли около 1,3 logMAR (20/400).

Выводы: Двустороннее частичное улучшение после односторонней генной терапии LHON было неожиданным и может объясняться эффективностью лечения, естественным течением заболевания, эффектом обучения и другими факторами. Общая эффективность лечения ограничена, учитывая достигнутые конечные значения BCVA. Последовательная прогрессирующая потеря зрения и различная частота спонтанного частичного улучшения при LHON затрудняют интерпретацию результатов исследований. В будущих клинических исследованиях рандомизация пациентов в группу, не получающую генную терапию ни в одном глазу, поможет оценить эффект лечения. Перспективные направления генной терапии LHON включают аденоассоциированный вирус с митохондриально-адресующей последовательностью (MTS-AAV) для непосредственной доставки нормальной митохондриальной ДНК в митохондрии, а также системы митохондриального редактирования оснований, не использующие CRISPR и РНК. Признаки анатомического повреждения зрительного нерва и объективной дисфункции ганглиозных клеток сетчатки выявляются в бессимптомных глазах пациентов с LHON и односторонней потерей зрения, что указывает на сужение терапевтического окна до появления зрительных симптомов. Применение митохондриального редактирования оснований у носителей LHON без оптической нейропатии может стать более эффективной стратегией, позволяющей добиться оптимального зрительного исхода за счёт снижения пенетрантности заболевания и ограничения потери ганглиозных клеток сетчатки при развитии оптической нейропатии.