Долгосрочная эффективность и безопасность тетравалентной вакцины против денге TAK-003: результаты через 4,5 года в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3

Введение: Около половины населения мира проживает в регионах, эндемичных по денге. Целью исследования была оценка долгосрочной эффективности и безопасности двух доз тетравалентной вакцины против денге TAK-003 для профилактики симптоматической денге любой степени тяжести, вызванной любым серотипом вируса денге (DENV), у детей и подростков.

Методы: В этом продолжающемся двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 26 медицинских и исследовательских центрах восьми стран, эндемичных по денге (Бразилия, Колумбия, Доминиканская Республика, Никарагуа, Панама, Филиппины, Шри-Ланка и Таиланд), набирали здоровых участников в возрасте 4–16 лет. Основными критериями исключения были лихорадочное заболевание (температура тела ≥38 °C) на момент рандомизации, гиперчувствительность или аллергия на любой из компонентов вакцины, беременность или грудное вскармливание, тяжёлое хроническое или прогрессирующее заболевание, нарушение или изменение иммунной функции, а также предшествующее введение вакцины против денге. Участников распределяли в группы TAK-003 и плацебо в соотношении 2:1 с учётом возраста и региона; для этого использовали интерактивную веб-систему и динамическое распределение блоками. Две дозы TAK-003 или плацебо вводили подкожно с интервалом 3 месяца. Исследователи, участники и их родители или законные представители не знали о распределении по группам. Для выявления случаев денге с вирусологическим подтверждением проводили активное наблюдение за лихорадочными заболеваниями и исследовали их методом ОТ-ПЦР. Эффективность оценивали в популяции для анализа безопасности (все рандомизированные участники, получившие ≥1 дозы) и в популяции участников, соблюдавших протокол (без существенных нарушений протокола); оценивалась кумулятивная эффективность вакцины с момента первой вакцинации до срока около 4,5 года после второй. На протяжении всего исследования регистрировали серьёзные нежелательные явления. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov: NCT02747927.

Результаты: С 7 сентября 2016 года по 31 марта 2017 года рандомизировали 20 099 участников (TAK-003 — 13 401; плацебо — 6698). TAK-003 или плацебо получили 20 071 участник (10 142 [50,5%] мужчины и 9929 [49,5%] женщин; популяция для анализа безопасности); около 4,5 года наблюдения после второй вакцинации завершили 18 257 (91,0%) участников (TAK-003 — 12 177/13 380; плацебо — 6080/6687). Из 27 684 зарегистрированных лихорадочных заболеваний 1007 случаев (560 в группе плацебо и 447 в группе TAK-003) были подтверждены вирусологически; 188 случаев (142 и 46 соответственно) потребовали госпитализации. Кумулятивная эффективность вакцины составила 61,2% (95% ДИ 56,0–65,8) в отношении денге с вирусологическим подтверждением и 84,1% (77,8–88,6) в отношении госпитализации по поводу денге с вирусологическим подтверждением. У участников, серонегативных исходно, соответствующие показатели составили 53,5% (41,6–62,9) и 79,3% (63,5–88,2) (популяция для анализа безопасности). В поисковом анализе у исходно серопозитивных участников выявлена эффективность вакцины против всех четырёх серотипов. У исходно серонегативных участников эффективность выявлена против DENV-1 и DENV-2, но не против DENV-3; низкая частота случаев не позволила оценить её против DENV-4. В третьей части исследования (примерно через 22–57 месяцев после первой вакцинации) серьёзные нежелательные явления зарегистрировали у 664 (5,0%) из 13 380 участников, получивших TAK-003, и у 396 (5,9%) из 6687 участников группы плацебо. Зарегистрировано 17 смертей (6 в группе плацебо и 11 в группе TAK-003); ни одна из них не была признана связанной с исследуемой вакциной.

Выводы: TAK-003 обеспечивала долгосрочную защиту от всех четырёх серотипов DENV у ранее контактировавших с вирусом и от DENV-1 и DENV-2 у людей, ранее не болевших денге.

Финансирование: Takeda Vaccines.

Переводы: Переводы аннотации на португальский и испанский языки, а также краткое изложение простым языком см. в разделе дополнительных материалов.