Метотрексат при ювенильном идиопатическом артрите

Введение: Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — наиболее распространённое ревматическое заболевание детского возраста. Метотрексат обладает широким спектром иммуномодулирующего действия и является наиболее часто применяемым базисным противоревматическим препаратом (БПВП). Это обновление Кокрейновского обзора 2001 года. Обзор служит основой для постоянно обновляемого руководства по ведению детей и подростков с ЮИА.

Цель: Оценить пользу и вред метотрексата у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом.

Методы: Австралийская рабочая группа по постоянно обновляемому руководству по ЮИА создала регистр всех рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) ЮИА, выполнив поиск в CENTRAL, MEDLINE, Embase и регистрах клинических исследований. Последний поиск в электронных базах данных проведён 1 февраля 2023 года.

Критерии отбора: Мы искали РКИ, в которых метотрексат сравнивали с плацебо, отсутствием лечения или другим БПВП (с сопутствующей терапией или без неё) у детей и подростков в возрасте до 18 лет с ЮИА.

Сбор и анализ данных: Мы использовали стандартные методы Кокрейновского сотрудничества. Основным было сравнение метотрексата с плацебо. Оценивали ответ на лечение, стойкую клинически неактивную болезнь, функциональное состояние, боль, общую оценку самочувствия участником, серьёзные нежелательные явления и прекращение лечения из-за нежелательных явлений. Достоверность доказательств по каждому исходу оценивали по системе GRADE.

Результаты: В это обновление вошли три новых исследования; общее число включённых РКИ достигло пяти (575 участников). В трёх исследованиях оценивали пероральный метотрексат по сравнению с плацебо, в одном — метотрексат в сочетании с внутрисуставной терапией глюкокортикостероидами (IAGC) по сравнению с одной только терапией IAGC, ещё в одном — метотрексат по сравнению с лефлуномидом. В четырёх исследованиях дозы метотрексата составляли от 5 мг/м/нед до 15 мг/м/нед, а участники оставшегося исследования получали метотрексат в дозе 0,5 мг/кг/нед. Число участников в исследованиях варьировало от 31 до 226. Средний возраст участников составлял от 4 до 10 лет. Большинство участников были девочками, и у большинства имелся несистемный ЮИА. В исследовании, где метотрексат в сочетании с терапией IAGC сравнивали с одной только терапией IAGC, участвовали дети и подростки с олигоартикулярным подтипом ЮИА. В двух плацебоконтролируемых исследованиях и в исследовании метотрексата по сравнению с лефлуномидом рандомизация и ослепление были проведены надлежащим образом; существенный риск систематической ошибки, вероятно, отсутствовал. В одном плацебоконтролируемом исследовании из-за недостаточно подробного описания методов рандомизации мог иметься риск систематической ошибки отбора. В исследовании добавления метотрексата к терапии IAGC существовал риск систематических ошибок, связанных с проведением вмешательства и оценкой исходов.

Метотрексат по сравнению с плацебо. По сравнению с плацебо метотрексат может увеличить число детей и подростков, достигших ответа на лечение, в течение 6 месяцев (абсолютная разница — на 163 случая больше на 1000 человек; относительный риск (ОР) 1,67; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,21–2,31; I² = 0%; 3 исследования, 328 участников; доказательства низкой достоверности). Однако метотрексат по сравнению с плацебо может практически не влиять или не влиять вовсе на интенсивность боли, оцениваемой по возрастающей шкале от 0 до 100 (разность средних (РС) −1,10 балла; 95% ДИ от −9,09 до 6,88; 1 исследование, 114 участников), улучшение общей оценки самочувствия участником (абсолютная разница — на 92 случая больше на 1000 человек; ОР 1,23; 95% ДИ 0,88–1,72; 1 исследование, 176 участников), частоту серьёзных нежелательных явлений (абсолютная разница — на 5 случаев меньше на 1000 человек; ОР 0,63; 95% ДИ 0,04–8,97; 3 исследования, 328 участников) и прекращение лечения из-за нежелательных явлений (ОР 3,46; 95% ДИ 0,60–19,79; 3 исследования, 328 участников) в течение 6 месяцев. Абсолютную разницу для прекращения лечения из-за нежелательных явлений рассчитать не удалось, поскольку в группе плацебо таких случаев не было. Все исходы оценивали в течение 6 месяцев после рандомизации. Достоверность доказательств по всем исходам была снижена до низкой из-за косвенности (неоптимальные дозы метотрексата и неоднородные методы оценки исходов) и неточности (небольшое число участников и низкая частота событий). Ни в одном исследовании не оценивали функциональное состояние или число участников со стойкой клинически неактивной болезнью. К серьёзным нежелательным явлениям относились нарушения функции печени, боль в животе и случайная передозировка.

Метотрексат в сочетании с внутрисуставной терапией глюкокортикостероидами по сравнению с одной только внутрисуставной терапией глюкокортикостероидами. У детей и подростков с олигоартикулярным подтипом ЮИА добавление метотрексата к терапии IAGC может практически не влиять или не влиять вовсе на вероятность стойкой клинически неактивной болезни и частоту прекращения лечения из-за нежелательных явлений в течение 12 месяцев (доказательства низкой достоверности). Абсолютную разницу для прекращения лечения из-за нежелательных явлений рассчитать не удалось, поскольку в контрольной группе таких случаев не было. Определить, различается ли риск тяжёлых нежелательных явлений между вмешательствами, невозможно, поскольку о таких явлениях не сообщалось. В исследовании не оценивали ответ на лечение, функциональное состояние, боль или общую оценку самочувствия участником.

Метотрексат по сравнению с альтернативным базисным противоревматическим препаратом. По сравнению с лефлуномидом метотрексат может практически не влиять или не влиять вовсе на вероятность ответа на лечение, функциональное состояние, общую оценку самочувствия участником, риск серьёзных нежелательных явлений и частоту прекращения лечения из-за нежелательных явлений в течение 4 месяцев. Достоверность доказательств по всем исходам была снижена до низкой из-за неточности. В исследовании не оценивали боль или стойкую клинически неактивную болезнь.222

Выводы: Пероральный метотрексат в дозе от 5 мг/м/нед до 15 мг/м/нед по сравнению с плацебо может увеличить число детей и подростков, достигших ответа на лечение, но может практически не влиять на боль или общую оценку самочувствия участником. Добавление перорального метотрексата к внутрисуставным инъекциям глюкокортикостероидов по сравнению с одними только инъекциями может практически не влиять на вероятность стойкой клинически неактивной болезни у детей и подростков с олигоартикулярным ЮИА. Аналогично, метотрексат по сравнению с лефлуномидом может практически не влиять на ответ на лечение, функциональное состояние и общую оценку самочувствия участником. Серьёзные нежелательные явления, связанные с метотрексатом, по-видимому, возникают редко. Мы обновим этот обзор по мере появления новых доказательств, чтобы использовать их при подготовке постоянно обновляемого руководства.22