Безопасность биологических препаратов для лечения тяжёлой астмы: анализ подозреваемых нежелательных реакций, зарегистрированных в базе данных фармаконадзора ВОЗ

Введение: Лечение неконтролируемой тяжёлой астмы значительно улучшилось после появления новых биологических препаратов. По состоянию на август 2022 года для лечения астмы 2-го типа были одобрены пять биологических препаратов: моноклональные антитела к IgE (омализумаб), к IL-5 (меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб) и к IL-4 (дупилумаб). Обычно эти препараты хорошо переносятся, однако долгосрочные данные об их безопасности ограничены, а некоторые нежелательные явления ещё недостаточно изучены. Системы спонтанных сообщений служат основой для выявления потенциальных сигналов и оценки реальной безопасности всех зарегистрированных лекарственных препаратов.

Цель: Обобщить данные о безопасности биологических препаратов для лечения тяжёлой астмы с использованием VigiBase — глобальной базы данных фармаконадзора Всемирной организации здравоохранения.

Методы: В VigiBase отобрали все индивидуальные сообщения о безопасности после удаления дубликатов, относящиеся к пяти одобренным биологическим препаратам для лечения тяжёлой астмы, зарегистрированные по 31 августа 2022 года включительно (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб). Провели описательный частотный анализ индивидуальных сообщений о безопасности как для всей группы препаратов, так и для каждого препарата отдельно. Для оценки диспропорциональности регистрации подозреваемых нежелательных реакций на фоне исследуемых препаратов по сравнению либо со всеми остальными подозреваемыми препаратами (референтная группа 1, RG1), либо с ингаляционными глюкокортикостероидами в сочетании с длительно действующими β2-агонистами (референтная группа 2, RG2), либо с пероральными глюкокортикостероидами (референтная группа 3, RG3) рассчитывали отношение шансов регистрации (ROR) с 95% доверительными интервалами (ДИ).

Результаты: В VigiBase выявили 31 724 381 индивидуальное сообщение о безопасности, из которых 167 282 (0,5%) относились к исследуемым препаратам; остальные сообщения составили RG1. При стратификации всех сообщений, связанных с биологическими препаратами, по терапевтическому показанию около 29,4% (n = 48 440) касались применения при астме; чаще всего подозреваемым препаратом был омализумаб (n = 20 501), за ним следовали дупилумаб, меполизумаб, бенрализумаб и реслизумаб. Большинство сообщений о случаях астмы относились к взрослым (57%) и женщинам (64,1%). Для биологических препаратов при астме доля сообщений о серьёзных подозреваемых нежелательных реакциях была выше, чем для RG1 (41,3% против 32,3%). Наиболее часто сообщали об астме, одышке, проблемах применения препарата, неэффективности препарата, кашле, головной боли, утомляемости и свистящем дыхании. Биологические препараты для лечения астмы были непропорционально связаны с рядом ранее неизвестных или недостаточно изученных нежелательных явлений: с злокачественными новообразованиями, тромбоэмболией лёгочной артерии и тромбозом глубоких вен — омализумаб; с алопецией и красным плоским лишаём — дупилумаб; с алопецией и герпетическими инфекциями — меполизумаб; с алопецией, опоясывающим лишаём и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом — бенрализумаб; с алопецией — реслизумаб.

Выводы: Наиболее часто регистрируемые в VigiBase подозреваемые нежелательные реакции на биологические препараты для лечения астмы подтвердили наличие известных нежелательных эффектов, таких как общие расстройства и реакции, реакции в месте введения, назофарингит, головная боль и гиперчувствительность; некоторые другие явления, например реактивация астмы или неэффективность лечения, могли быть обусловлены показанием к применению препарата. Кроме того, анализ сигналов диспропорциональной регистрации указывает на возможную связь со злокачественными новообразованиями, нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, алопецией и аутоиммунными заболеваниями, что требует дальнейшей оценки и изучения.