Безопасность и эффективность моноклонального антитела L9LS для профилактики малярии у детей, подвергающихся круглогодичной передаче инфекции в Кении: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2

Введение: Малярия остаётся одной из основных причин смертности в мире, особенно у маленьких детей в странах Африки к югу от Сахары. Моноклональное антитело пролонгированного действия L9LS показало высокую эффективность в профилактике малярии у детей 6–10 лет при сезонной передаче, но при круглогодичной передаче и у детей младшего возраста его ещё не изучали. Мы оценили безопасность, переносимость и эффективность L9LS у младенцев и детей в условиях высокой круглогодичной передачи малярии.

Методы: Это двойное слепое, двухчастное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 было проведено в округе Сиая на западе Кении. В частях 1а и 1б мы оценивали безопасность и переносимость L9LS, применяя подход с последовательным снижением возраста и повышением дозы; здоровых детей случайным образом распределяли в соотношении 3:1 в когорты (три когорты в возрасте 5–10 лет, три когорты в возрасте 5–59 месяцев и две когорты в возрасте 5–71 месяца) для подкожного введения L9LS в дозах 5, 10, 20, 30 или 40 мг/кг либо плацебо (физиологический раствор). В части 2 здоровых детей 5–59 месяцев случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1 по централизованным компьютерным спискам для получения двух доз L9LS в дозе 10–20 мг/кг на исходном уровне и через 6 месяцев, одной дозы L9LS на исходном уровне и плацебо через 6 месяцев либо плацебо в обеих точках. Наблюдение продолжалось 12 месяцев с ежемесячными визитами в клинику и взятием мазков крови. Основными показателями безопасности были частота и тяжесть местных и системных запрашиваемых нежелательных явлений в течение 7 дней после введения и серьёзные нежелательные явления в течение всего периода наблюдения. Первичной конечной точкой эффективности была инфекция Plasmodium falciparum, выявленная по мазку крови за 12 месяцев. Первичный анализ выполняли в модифицированной популяции по намерению лечить, включавшей всех рандомизированных участников, получивших исследуемое вмешательство. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT05400655) и завершено.

Результаты: В частях 1а и 1б между 1 октября 2022 года и 16 января 2024 года были включены и рандомизированы 96 детей; 72 участника были распределены в группу L9LS и 24 — в группу плацебо. В части 2 между 26 января и 2 июня 2023 года были включены и рандомизированы 324 ребёнка 5–59 месяцев; 108 детей получили одну дозу L9LS, 106 — две дозы L9LS, 110 — плацебо. Во всех частях исследования нежелательные явления 3-й степени тяжести и выше, связанные с лечением, возникли после 4 (1%) из 384 инъекций L9LS и 2 (1%) из 338 инъекций плацебо; к завершению исследования все они разрешились. Частота запрашиваемых и незапрашиваемых нежелательных явлений была сопоставима во всех группах L9LS. Серьёзных нежелательных явлений, связанных с исследованием, не было. В части 2 хотя бы одна инфекция P falciparum за 12-месячное наблюдение возникла у 70 (66%) из 106 детей в группе двух доз L9LS против 91 (83%) из 110 детей в группе плацебо (защитная эффективность 42,7%, 95% ДИ 22,5–57,7; p=0,0003).

Выводы: L9LS обеспечивало защиту от малярии у маленьких детей на западе Кении без явных проблем с безопасностью в течение 6–12 месяцев. Для достижения высокой эффективности против малярии у маленьких детей, подвергающихся интенсивной круглогодичной передаче P falciparum, может потребоваться более высокая доза L9LS.