Ангиотензиноген как терапевтическая мишень при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях

Ангиотензиноген (AGT) — единственный предшественник всех пептидов ренин-ангиотензиновой системы, однако ему уделяли сравнительно мало внимания по сравнению со многими другими компонентами этой системы. В последнее время интерес к AGT возрос, особенно в связи с разработкой препаратов, воздействующих на синтез этого белка. AGT представляет собой неингибирующий серпин, содержащий несколько консервативных доменов помимо последовательностей ангиотензина II на N-конце. Для выяснения многих неизвестных аспектов метаболизма AGT необходимо более детально изучить взаимосвязь его структуры и функции. Конститутивная генетическая делеция Agt во всех тканях организма мышей приводит к множественным нарушениям развития, что затрудняет использование таких животных для механистических исследований. Эта проблема была решена благодаря созданию мышей с аллелем Agt, фланкированным сайтами loxP, что позволило формировать дефицит AGT в определённых типах клеток и существенно расширило представления о его роли при различных сердечно-сосудистых и связанных с ними заболеваниях. Эти исследования были дополнены недавней разработкой фармакологических подходов, направленных на гепатоциты человека и обеспечивающих длительное подавление синтеза AGT. В экспериментальных моделях генетическая делеция или фармакологическое ингибирование AGT продемонстрировали положительный эффект при широком спектре заболеваний, включая артериальную гипертензию, атеросклероз, аневризмы аорты и верхней брыжеечной артерии, дисфункцию миокарда и стеатоз печени. В настоящем обзоре обобщены результаты недавних исследований, в которых манипуляции с AGT рассматривались как терапевтический подход.