Низкие дозы инфигратиниба усиливают рост костей и корректируют нарушения зоны роста в мышиной модели ахондроплазии

Ахондроплазия (АХП) — наиболее распространённая форма диспропорциональной низкорослости — обусловлена точечными мутациями с усилением функции в гене рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3). Аномально высокая активация FGFR3 регулирует пролиферацию и дифференцировку хондроцитов посредством нескольких сигнальных путей, включая путь MAPK. Ранее с использованием мышиной модели, имитирующей АХП (Fgfr3Y367C/+), мы показали, что ежедневное введение инфигратиниба (BGJ398) — селективного ингибитора FGFR1–3 с биодоступностью при приёме внутрь — в дозе 2 мг/кг значительно усиливает рост костей. В настоящем исследовании изучали действие инфигратиниба, вводимого в существенно меньших дозах (0,2 и 0,5 мг/кг 1 раз в сутки), а также по прерывистой схеме (1 мг/кг каждые 3 дня). После 15 дней лечения этих низких доз оказалось достаточно для значимого улучшения характерных признаков АХП, включая рост осевого скелета и скелета конечностей, а также развитие черепа. Иммуногистохимическое окрашивание продемонстрировало положительное влияние инфигратиниба на дифференцировку хондроцитов в зоне роста хряща и хрящевой замыкательной пластинке позвонков. Макроскопический анализ и микрокомпьютерная томография выявили увеличение площади большого затылочного отверстия у основания черепа, что способствовало уменьшению его стеноза — хорошо известного осложнения АХП. Изменений уровней FGF23 или фосфора не наблюдалось, что указывает на отсутствие влияния лечения на гомеостаз фосфатов. Это исследование, подтверждающее принципиальную возможность применения препарата, показывает, что инфигратиниб в низких дозах может стать безопасным и эффективным вариантом лечения детей с АХП.