Ниволумаб с ипилимумабом или без него у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (CheckMate 358): открытое многоцентровое исследование фазы 1–2

Введение: В предварительных результатах, полученных в когорте пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в исследовании CheckMate 358, ниволумаб обеспечивал длительные противоопухолевые ответы, а комбинация ниволумаба с ипилимумабом продемонстрировала обнадёживающую клиническую активность. В этой работе представлены отдалённые результаты лечения в данной когорте.

Методы: CheckMate 358 — открытое многоцентровое исследование фазы 1–2. В когорту пациентов с метастатическим раком шейки матки набирали участниц в 30 больницах и онкологических центрах десяти стран. В исследование включали женщин в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтверждённым плоскоклеточным раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим заболеванием, функциональным статусом 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы и не более чем двумя предшествующими линиями системной терапии. Пациентки получали ниволумаб в дозе 240 мг каждые 2 недели, участвовали в рандомизированных группах (ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель [NIVO3 плюс IPI1] или ниволумаб 1 мг/кг каждые 3 недели с ипилимумабом 3 мг/кг каждые 3 недели в течение четырёх циклов, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели [NIVO1 плюс IPI3]) либо входили в расширенную группу NIVO1 плюс IPI3. Все препараты вводили внутривенно. В рандомизированные группы NIVO3 плюс IPI1 и NIVO1 плюс IPI3 пациенток распределяли в соотношении 1:1 с помощью интерактивной системы голосового ответа. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности, отзыва согласия или в течение не более 24 месяцев. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа по оценке исследователя. Противоопухолевую активность и безопасность оценивали у всех пациенток, получивших лечение. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT02488759) и завершено.

Результаты: С октября 2015 года по март 2020 года в когорту CheckMate 358 с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки включили 193 пациентки, из которых 176 получили лечение. Монотерапию ниволумабом получали 19 пациенток, NIVO3 плюс IPI1 — 45, NIVO1 плюс IPI3 — 112 (45 в рандомизированной группе и 67 в расширенной группе). Медиана наблюдения составила 19,9 месяца (межквартильный размах 8,2–44,8) при монотерапии ниволумабом, 12,6 месяца (7,8–37,1) при NIVO3 плюс IPI1 и 16,7 месяца (7,2–27,5) при объединении данных по NIVO1 плюс IPI3. Частота объективного ответа составила 26% (95% ДИ 9–51; 5 из 19 пациенток) при монотерапии ниволумабом, 31% (18–47; 14 из 45) при NIVO3 плюс IPI1, 40% (26–56; 18 из 45) в рандомизированной группе NIVO1 плюс IPI3 и 38% (29–48; 43 из 112) при объединении данных по NIVO1 плюс IPI3. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести, связанными с лечением, были диарея, цитолиз печени, гипонатриемия, пневмонит и обморок (по одному случаю [5%] каждого явления в группе ниволумаба); диарея, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности липазы и рвота (по два случая [4%] каждого явления в группе NIVO3 плюс IPI1); повышение активности липазы (9 пациенток [8%]) и анемия (7 [6%]) в объединённой группе NIVO1 плюс IPI3. Серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением, зарегистрированы у 3 (16%) пациенток в группе ниволумаба, 12 (27%) в группе NIVO3 плюс IPI1 и 47 (42%) в объединённой группе NIVO1 плюс IPI3. В группе NIVO1 плюс IPI3 произошёл один летальный исход, связанный с лечением, вследствие иммунно-опосредованного колита.

Выводы: В исследовании CheckMate 358 монотерапия ниволумабом и комбинация ниволумаба с ипилимумабом продемонстрировали потенциал в качестве вариантов лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки. Для подтверждения пользы лечения у этой группы пациенток необходимы будущие рандомизированные контролируемые исследования комбинации ниволумаба с ипилимумабом или других схем двойной иммунотерапии.

Финансирование: Bristol Myers Squibb и Ono Pharmaceutical.