Экзосомы мезенхимальных стволовых клеток человека улучшают функцию яичников у мышей с преждевременной недостаточностью яичников, вызванной химиотерапией, подавляя ферроптоз через путь Nrf2/GPX4

Введение: Воздействие химиотерапии стало одной из основных причин преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ). Цель исследования — оценить защитное действие экзосом, полученных из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека (hUMSC-Exos), на функцию яичников после химиотерапии и изучить лежащий в его основе молекулярный механизм.

Методы: hUMSC-Exos вводили мышам с ПНЯ, вызванной циклофосфамидом, и применяли к клеткам опухоли гранулёзы яичника человека KGN, чтобы оценить влияние экзосом на развитие фолликулов и апоптоз клеток гранулёзы. Определяли содержание ионов железа, образование активных форм кислорода (АФК), уровень перекисного окисления липидов и изменения уровня молекул, связанных с ферроптозом: ядерного фактора, связанного с эритроидным фактором 2 (Nrf2), глутатионпероксидазы 4 (GPX4) и транспортёра цистина и глутамата SLC7A11 (xCT). Кроме того, для оценки терапевтического действия hUMSC-Exos на клетки гранулёзы проводили эксперименты по восстановлению функции с применением ингибитора Nrf2.

Результаты: hUMSC-Exos повышали уровень гормонов яичников и способствовали развитию первичных фолликулов у мышей с ПНЯ, а также снижали апоптоз клеток гранулёзы. После применения hUMSC-Exos в клетках гранулёзы снижались образование АФК, содержание свободных ионов железа и уровень перекисного окисления липидов; также снижался уровень белков-маркеров ферроптоза Nrf2, xCT и GPX4. Ингибитор Nrf2 ML385 значительно ослаблял действие hUMSC-Exos на клетки гранулёзы.

Выводы: hUMSC-Exos подавляют ферроптоз и защищают яичники от повреждения, вызванного циклофосфамидом, а клетки гранулёзы — от апоптоза, действуя через сигнальный путь Nrf2/GPX4. Полученные данные раскрывают новый механизм терапевтического действия hUMSC-Exos при ПНЯ.