Иммуногеномные характеристики увеальной меланомы позволяют прогнозировать устойчивость и чувствительность к иммунотерапии

Ингибиторы иммунных контрольных точек эффективны при метастатической кожной меланоме, но малоэффективны при метастатической увеальной меланоме — редком варианте опухоли, возникающем в иммунологически привилегированном органе — глазу. Чтобы лучше понять механизмы устойчивости к лечению, мы комплексно исследовали 100 метастазов увеальной меланомы у человека, сочетая клинико-геномный и транскриптомный анализ с оценкой функциональной активности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Более чем в половине метастазов обнаружены инфильтрирующие опухоль лимфоциты с выраженной специфичностью к опухоли самого пациента, несмотря на низкую мутационную нагрузку и устойчивость к предшествующей иммунотерапии. Однако даже после иммунотерапии клональность Т-клеточных рецепторов внутри опухолевого микроокружения оказалась крайне низкой. Для использования этих функционально покоящихся лимфоцитов мы разработали транскриптомный биомаркер, позволяющий выявлять их in vivo и высвобождать ex vivo из-под подавляющего влияния. Наконец, мы показали, что адоптивный перенос лимфоцитов, отобранных на основании транскриптомных характеристик, может усиливать противоопухолевый иммунитет у пациентов с метастатической увеальной меланомой, когда другие методы иммунотерапии неэффективны.