Восстановление инфарцированного сердца: клеточные эффекторные механизмы, молекулярные механизмы и терапевтические возможности

У взрослого млекопитающего эндогенная способность сердца к регенерации ограничена: заживление происходит за счёт активации воспалительных и фиброгенных каскадов, в конечном итоге приводящих к формированию рубца. После инфаркта массивная гибель кардиомиоцитов сопровождается высвобождением широкого спектра молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs), которые запускают местный и системный воспалительный ответ. Толл-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы (NLR) распознают DAMPs и запускают последующие провоспалительные сигнальные пути. Это приводит к повышению экспрессии цитокинов (например, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли α [ФНО-α] и интерлейкина-6) и хемокинов (например, CCL2 — CC-хемокинового лиганда 2), а также к привлечению нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Увеличение численности и разнообразия макрофагов сердца в зоне инфаркта играет важную роль в удалении погибших клеток и последующей активации репаративных процессов. Эффероцитоз стимулирует образование и высвобождение противовоспалительных медиаторов, которые ограничивают воспалительную реакцию и создают условия для активации репаративных фибробластов и сосудистых клеток. Сигнальные пути, опосредованные факторами роста, нейрогуморальные каскады и матрикеллюлярные белки, включённые во временный матрикс, стимулируют активацию и пролиферацию фибробластов, а также их превращение в миофибробласты. Формирование хорошо организованной сети внеклеточного матрикса на основе коллагена защищает сердце от разрыва и ограничивает дилатацию желудочка. Для созревания рубца необходима активация эндогенных сигналов, подавляющих активность фибробластов и предотвращающих избыточный фиброз. Кроме того, в зрелом рубце новые сосуды в зоне инфаркта покрываются слоем муральных клеток, что способствует стабилизации микроциркуляторной сети. Чрезмерная, длительная или дисрегулированная воспалительная либо фиброгенная реакция усиливает неблагоприятное ремоделирование и ухудшает функцию сердца. Кроме того, воспалительные лейкоциты и фибробласты могут способствовать развитию аритмий. Воспалительные и фиброгенные сигнальные пути могут стать перспективными терапевтическими мишенями для замедления прогрессирования сердечной недостаточности и предотвращения аритмий у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда.