Дефицит SERPINB7 повышает активность легумайна и нарушает эпидермальный барьер при ладонно-подошвенной кератодермии типа Нагасимы

Ладонно-подошвенная кератодермия типа Нагасимы — аутосомно-рецессивный генодерматоз, обусловленный вариантами гена SERPINB7 с потерей функции; среди наследственных ладонно-подошвенных кератодермий у представителей азиатских популяций это наиболее распространённая форма. Однако эффективная терапия ладонно-подошвенной кератодермии типа Нагасимы пока отсутствует, поскольку её патогенез остаётся неясным. В этом исследовании были получены мыши Serpinb7−/−, у которых самопроизвольно развивалось нарушение кожного барьера, усугублявшееся после обработки ацетоном, эфиром и водой. В коже этих мышей отмечалось снижение прочности белков цитоскелета. Кроме того, дефицит SERPINB7 приводил к стойкому снижению дифференцировки эпидермиса в трёхмерной модели эпидермиса человека. Мы также показали, что SERPINB7 является ингибирующим серпином, преимущественно подавляющим активность протеазы легумайна. SERPINB7 непосредственно связывался с легумайном и подавлял его активность in vitro и in vivo. Кроме того, мы установили, что SERPINB7 ингибирует легумайн по механизму взаимодействия протеазы с субстратом, и определили участки расщепления SERPINB7 как Asn и Asn. В целом мы показали, что SERPINB7 обладает свойствами ингибитора цистеиновых протеаз, а также идентифицировали легумайн как ключевую протеазу-мишень SERPINB7. Утрата функции SERPINB7 приводила к чрезмерной активации легумайна, что могло нарушать белки цитоскелета и способствовать повреждению кожного барьера при ладонно-подошвенной кератодермии типа Нагасимы. Эти результаты могут способствовать разработке терапевтических стратегий лечения ладонно-подошвенной кератодермии типа Нагасимы.