Наночастицы диоксида кремния вызывают нарушение липидного обмена в печени посредством ферроптоза, опосредованного ACSL4

Распространённость неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) во всём мире увеличивается. Согласно появляющимся данным, наночастицы диоксида кремния (SiNPs) могут нарушать липидный обмен в печени и вызывать гепатотоксичность, однако лежащий в основе этого механизм остаётся неизвестным. Цель настоящего исследования — выяснить молекулярный механизм нарушения липидного обмена в печени, вызванного SiNPs, и определить роль ферроптоза в гепатотоксичности, индуцированной SiNPs. Для изучения фенотипических изменений в печени мышей C57BL/6J дикого типа подвергали воздействию различных доз SiNPs (5, 10 и 20 мг/кг массы тела) с мелатонином (20 мг/кг массы тела) или без него. SiNPs усиливали окислительный стресс в печени, способствовали развитию патологических изменений и накоплению липидов, что приводило к развитию НАЖБП. Мелатонин значительно подавлял окислительное повреждение, вызванное SiNPs. Затем гепатоциты по отдельности обрабатывали SiNPs, индуктором и ингибитором ферроптоза. В условиях in vitro SiNPs (25 мкг/мл) вызывали накопление Fe2+ в митохондриях и клетках, нарушали восстановление после перекисного окисления липидов и снижали активность GPX4 посредством сигнального пути ACSL4/p38 MAPK, что приводило к ферроптозу гепатоцитов. Примечательно, что эрастин (активатор ферроптоза, 5 мкМ) повышал чувствительность гепатоцитов к ферроптозу. Ферростатин-1 (Fer-1; ингибитор ферроптоза, 5 мкМ) восстанавливал активность GPX4 и предотвращал усугубление повреждения, связанного с липидными гидроперекисями (LOOH), снижая цитотоксичность SiNPs. Наконец, для дальнейшего изучения роли ферроптоза, опосредованного ACSL4, в развитии НАЖБП, вызванной SiNPs, использовали мышей с условным нокаутом ACSL4 в ткани печени и гепатоциты ACSL4-KO. Нокаут ACSL4 снижал перекисное окисление липидов и ферроптоз, в конечном счёте предотвращая прогрессирование НАЖБП. Таким образом, полученные данные указывают, что ферроптоз, опосредованный сигнальным каскадом ACSL4/p38 MAPK/GPX4, является новым критически важным механизмом развития НАЖБП под воздействием SiNPs.