Открытие TYRA-300: первый селективный пероральный ингибитор FGFR3 для лечения уротелиальных опухолей и ахондроплазии

Активирующие изменения FGFR3 выявляются у 15–20% пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и метастатической уротелиальной карциномой, а при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря — вплоть до 80% случаев. Герминальные мутации FGFR3 также связаны с различными скелетными дисплазиями. Ахондроплазия, наиболее распространённая форма карликовости у человека, обусловлена мутацией G380R в гене FGFR3. Панингибитор FGFR эrdафитиниб одобрен для лечения метастатической уротелиальной карциномы с изменениями FGFR3, однако его применение ограничивают токсичность вследствие воздействия на другие изоформы FGFR и появление мутаций резистентности в позиции гейткипера. TYRA-300 () разработан с применением структурно-ориентированного подхода как мощный селективный ингибитор FGFR3, призванный избежать токсичности, связанной с ингибированием FGFR1, FGFR2 и FGFR4, и сохранять активность при мутациях гейткипера FGFR3. TYRA-300 изучают в клиническом исследовании фазы 1 у пациентов с уротелиальными опухолями и другими солидными опухолями; планируется начать исследования фазы 2 при уротелиальных опухолях и ахондроплазии.22