Гипоксией индуцированный BNIP3 способствует прогрессированию и метастазированию увеальной меланомы посредством метаболического перепрограммирования

Увеальная меланома (УМ) — агрессивная внутриглазная злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов сосудистой оболочки глаза. До 50% пациентов с УМ имеют отдалённые метастазы, которые обычно приводят к смерти в течение одного года; поэтому предотвращение метастазирования имеет принципиальное значение. Метаболическое перепрограммирование играет ключевую роль в прогрессировании и метастазировании УМ. Однако метаболический фенотип клеток УМ в условиях гипоксии опухоли изучен недостаточно. Мы показали, что индуцированный гипоксией BNIP3 перепрограммирует метаболизм опухолевых клеток, способствуя их выживанию и метастазированию. В ответ на гипоксию митофагия, опосредованная BNIP3, уменьшает митохондриальную дисфункцию и усиливает митохондриальное окислительное фосфорилирование (OXPHOS), одновременно снижая продукцию митохондриальных активных форм кислорода (mtROS). Это, в свою очередь, снижает стабильность белка HIF1A/HIF-1α и подавляет гликолиз. Ингибирование митофагии значительно подавляет BNIP3-индуцированные прогрессирование и метастазирование УМ. В совокупности эти данные демонстрируют новый механизм, посредством которого BNIP3 способствует метаболическому перепрограммированию и злокачественному прогрессированию УМ, опосредуя индуцированную гипоксией митофагию, и указывают на то, что BNIP3 может быть важной терапевтической мишенью для предотвращения метастазирования у пациентов с УМ. Исследования in vitro и in vivo. Сокращения: AOD — средняя оптическая плотность; BNIP3 — взаимодействующий с BCL2/аденовирусным E1B белок 3; CQ — хлорохин; CoCl — хлорид кобальта; GEPIA — интерактивный анализ профилей экспрессии генов; HIF1A — индуцируемый гипоксией фактор 1, альфа-субъединица; IHC — иммуногистохимия; mtROS — митохондриальные активные формы кислорода; NAC — N-ацетилцистеин; OCR — скорость потребления кислорода; OXPHOS — окислительное фосфорилирование; ROS — активные формы кислорода; TCGA — Атлас генома рака; UM — увеальная меланома.