Нарушение захвата глюкозы, вызванное повышением внутриклеточного Ca²⁺ в гиппокампальных нейронах мышей, предрасположенных к злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия (ЗГ) — генетическое заболевание, которое у предрасположенных к нему людей провоцируется деполяризующими миорелаксантами или галогенсодержащими ингаляционными анестетиками и сопровождается стойким повышением концентрации внутриклеточного Ca²⁺ в мышечных клетках. Ранее мы показали, что нарушение регуляции концентрации Ca²⁺ в мышцах ухудшает захват глюкозы и приводит к развитию инсулинорезистентности в двух экспериментальных моделях на грызунах. В этом исследовании мы одновременно измеряли концентрацию Ca²⁺ и захват глюкозы в отдельных ферментативно изолированных пирамидных нейронах гиппокампа мышей дикого типа (WT) и мышей с мутацией MH-R163C. Концентрацию Ca²⁺ регистрировали с помощью кальций-селективного микроэлектрода, а захват глюкозы оценивали с использованием флуоресцентного аналога глюкозы 2-NBDG. В нейронах гиппокампа мышей MH-R163C концентрация Ca²⁺ была повышена, а инсулинозависимый захват глюкозы снижен по сравнению с нейронами WT. Воздействие изофлурана усугубляло эти нарушения в нейронах MH-R163C, но не влияло на нейроны WT. Снижение концентрации Ca²⁺ с помощью раствора без Ca²⁺, SAR7334 или дантролена увеличивало захват глюкозы в нейронах MH-R163C, но существенно не влияло на нейроны WT. Однако дальнейшее снижение концентрации Ca²⁺ ниже физиологического уровня с помощью BAPTA уменьшало инсулинозависимый захват глюкозы у мышей обоих генотипов. Кроме того, в гомогенатах нейронов гиппокампа мышей MH-R163C по сравнению с мышами WT изменялась экспрессия белков сигнального пути PI3K/Akt и GLUT4. Результаты показали, что стойкого повышения концентрации Ca²⁺ достаточно для нарушения инсулинозависимого захвата глюкозы в нейронах гиппокампа мышей MH-R163C. Кроме того, снижение концентрации Ca²⁺ до определённого диапазона (100–130 нМ) могло устранять инсулинорезистентность — характерный признак сахарного диабета 2-го типа (СД2).