Дегидроэрватамин — перспективный новый агонист TREM2, ослабляющий нейровоспаление

Микроглия выполняет двойственную роль при нейровоспалительных заболеваниях, которыми страдают миллионы людей во всём мире. Эти специализированные клетки обеспечивают удаление клеточного детрита и токсичных белков посредством эндоцитоза. Однако активированная микроглия может выделять провоспалительные медиаторы, усиливая нейровоспаление и повреждая соседние нейроны. Рецептор TREM2, расположенный на поверхности клеток микроглии, участвует в регуляции нейровоспалительных реакций. В этом исследовании мы изучили, способен ли природный алкалоид дегидроэрватамин (DHE) уменьшать воспалительный фенотип микроглии и подавлять нейровоспаление и каким образом он это делает. Установлено, что DHE непосредственно связывается с TREM2 и активирует его. Кроме того, в клетках микроглии BV2, стимулированных ЛПС, DHE эффективно подавлял выработку провоспалительных цитокинов, восстанавливал функцию митохондрий и ингибировал активацию инфламмасомы NLRP3 за счёт активации сигнального пути TREM2/DAP12. Подавление экспрессии TREM2 устраняло способность DHE ослаблять нейровоспалительную реакцию, митохондриальную дисфункцию и активность путей NF-κB/NLRP3 in vitro. Предварительная обработка DHE также оказывала выраженное нейропротективное действие: в совместной культуре нейробластомных клеток SH-SY5Y и клеток микроглии BV2, стимулированных ЛПС, повышалась жизнеспособность клеток и уменьшалось число апоптотических клеток. Кроме того, в модели на рыбках данио-рерио предварительная обработка DHE после введения ЛПС в желудочек мозга ослабляла нарушения поведения, уменьшала скопление нейтрофилов и подавляла нейровоспаление в головном мозге, регулируя пути TREM2/NF-κB/NLRP3. Полученные данные свидетельствуют о выраженном защитном действии DHE как перспективного нового агониста TREM2 при нейровоспалении, вызванном ЛПС, и указывают на его потенциальное терапевтическое значение при заболеваниях центральной нервной системы, связанных с нейровоспалением.