Двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 тирзепатид уменьшает стеатоз печени и регулирует кишечную микробиоту и метаболизм желчных кислот у мышей с сахарным диабетом

Тирзепатид представляет собой двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и является перспективным вариантом лечения сахарного диабета 2 типа (СД2). Однако его влияние на стеатоз печени и лежащие в его основе механизмы остаются недостаточно изученными. В настоящем исследовании на моделях животных оценивали влияние тирзепатида на стеатоз печени у мышей с сахарным диабетом, уделяя особое внимание кишечной микробиоте и желчным кислотам (ЖК). Тирзепатид эффективно снижал массу тела, уменьшал инсулинорезистентность, снижал содержание липидов в сыворотке крови и печени, а также ослаблял повреждение печени. По сравнению с семаглутидом тирзепатид эффективнее уменьшал накопление липидов в печени. Секвенирование гена 16S рРНК и целевая метаболомика ЖК показали, что тирзепатид уменьшал дисбиоз кишечной микробиоты и нормализовал метаболизм ЖК у мышей с сахарным диабетом. В частности, тирзепатид заметно увеличивал представленность полезных родов, таких как Akkermansia, повышал соотношение антагонистов фарнезоидного X-рецептора (FXR) — гликурсодезоксихолевой кислоты (GUDCA), β-мурихолевой кислоты (β-MCA), гиодезоксихолевой кислоты (HDCA) и урсодезоксихолевой кислоты (UDCA) — к естественным агонистам: холевой кислоте (CA), литохолевой кислоте (LCA), хенодезоксихолевой кислоте (CDCA), гликохолевой кислоте (GCA) и тауродезоксихолевой кислоте (TDCA), а также снижал экспрессию FXR в тканях кишечника. Таким образом, тирзепатид уменьшал стеатоз печени у мышей с сахарным диабетом и регулировал кишечную микробиоту и метаболизм ЖК, что может способствовать разработке нового терапевтического подхода и выявлению мишени терапии при метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD).