S100A8/A9 усиливает опосредованный дендритными клетками ответ Th17 при сухом глазе, связанном с синдромом Шегрена, регулируя сигнальный путь Acod1/STAT3

Цель: Изучить роль S100A8/A9 в патогенезе сухого глаза при синдроме Шегрена и исследовать возможный механизм его действия.

Методы: Экспрессию S100A8/A9 определяли с помощью иммуноблоттинга и количественной ПЦР в реальном времени (qRT-PCR). Секрецию слёз, окрашивание роговицы флуоресцеином и окрашивание гематоксилином и эозином использовали для оценки влияния пакинимода — ингибитора S100A8/A9 — на синдром сухого глаза у мышей NOD (nonobese diabetic, с диабетом без ожирения). Инфильтрацию иммунными клетками и их долю оценивали с помощью иммунофлуоресцентного метода и проточной цитометрии. Уровни провоспалительных цитокинов определяли методом qRT-PCR или ИФА. Механизм действия изучали с помощью иммуноблоттинга, иммунофлуоресценции и хроматиновой иммунопреципитации.

Результаты: Экспрессия S100A8/A9 была повышена в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с сухим глазом при синдроме Шегрена и в слёзных железах мышей с этим заболеванием. Повышение экспрессии S100A8/A9 коррелировало с тяжестью синдрома сухого глаза и выраженностью воспалительной инфильтрации слёзных желез. Введение пакинимода уменьшало клинические и гистопатологические проявления заболевания у мышей и снижало долю Th17-клеток в слёзных железах, лимфатических узлах и селезёнке. Дальнейшие эксперименты показали, что S100A8/A9 не оказывал прямого влияния на образование и функцию Th17-клеток, но повышал в дендритных клетках экспрессию главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II) и цитокинов, индуцирующих дифференцировку Th17-клеток, усиливая тем самым ответ Th17-клеток. Механистически S100A8/A9 индуцировал экспрессию Acod1, способствуя активации и перемещению в ядро сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3), что приводило к усилению транскрипции Il23a. Активатор STAT3 устранял терапевтический эффект пакинимода у мышей с сухим глазом при синдроме Шегрена.

Выводы: S100A8/A9 активирует сигнальный путь Acod1/STAT3 и усиливает ответ Th17-клеток, опосредованный дендритными клетками, при сухом глазе, связанном с синдромом Шегрена. Путь S100A8/A9/Acod1/STAT3 может стать перспективной терапевтической мишенью при этом заболевании.