Сигнальная система «лиганд 1A, подобный фактору некроза опухоли / рецептор смерти 3» регулирует образование патогенных Т-хелперов 9-го типа при экспериментальной болезни Крона

Введение: Рецептор смерти 3 (DR3) и его лиганд — лиганд 1A, подобный фактору некроза опухоли (TL1A), регулируют соотношение эффекторных и регуляторных Т-клеток при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Хотя Т-хелперы 9-го типа (Th9), секретирующие интерлейкин 9 (IL-9), связаны с язвенным колитом, их роль при болезни Крона (БК) остаётся неясной. Мы изучили роль сигнала через DR3 в дифференцировке клеток Th9 на мышиных моделях илеита и колита, сходных с проявлениями БК.

Методы: Охарактеризованы поляризованные клетки Th9 с функциональным DR3 и клетки Th9 с дефицитом DR3, полученные соответственно от мышей SAMP дикого типа и мышей с нокаутом DR3 на фоне SAMP, после чего их адаптивно переносили реципиентам Rag2−/− и SAMP×Rag2−/−. Сравнивали экспрессию молекул, ассоциированных с Th9, у экспериментальных животных и пациентов с ВЗК, а также у контрольных лиц.

Результаты: По сравнению с клетками Th9 с дефицитом DR3 клетки Th9 дикого типа обладали провоспалительным профилем; напротив, устранение сигнала через DR3 вызывало противовоспалительные реакции, о чём свидетельствовало увеличение числа клеток, продуцирующих IL-10, у мышей с нокаутом DR3 на фоне SAMP. Анализ транскриптома и фосфопротеома показал значительно более выраженную активацию воспалительных сигнальных путей в клетках Th9 дикого типа по сравнению с клетками Th9 с дефицитом DR3; клетки Th9 дикого типа выявлялись in vivo у мышей SAMP, а гены, связанные с Th9, демонстрировали одинаковые профили экспрессии при экспериментальном илеите и у пациентов с ВЗК. В модели адаптивного переноса Т-клеток клетки Th9 с дефицитом DR3 вызывали колит реже и слабее, чем клетки Th9 дикого типа, тогда как блокада IL-9 уменьшала тяжесть воспаления кишечника, что указывает на ключевую роль функционального DR3 в патогенности клеток Th9.

Выводы: Мы показали, что функциональный DR3 необходим для патогенности клеток Th9, и выявили новый механизм, посредством которого сигнальная система TL1A/DR3 поддерживает экспериментальный илеит, сходный с проявлениями БК. Провоспалительный путь TL1A/DR3/Th9 может стать новой терапевтической мишенью при БК.