Тирзепатид и изменения состава мышц у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (SURPASS-3 MRI): пост-хок анализ рандомизированного открытого исследования фазы 3 с параллельными группами

Введение: Значительное снижение массы тела часто сопровождается потерей мышечной массы. В исследованиях при сахарном диабете 2 типа тирзепатид ассоциировался со значимым снижением массы тела и благоприятным влиянием на распределение жировой ткани в подисследовании SURPASS-3 MRI. В этом пост-хок исследовательском анализе оценивали связь терапии тирзепатидом с изменениями объёма мышц бедра, Z-оценки мышечного объёма и жировой инфильтрации мышц, а также пытались интерпретировать результаты с использованием продольных МРТ-данных участников UK Biobank.

Методы: SURPASS-3 было рандомизированным открытым исследованием фазы 3 с параллельными группами. В многоцентровое (45 центров) и многонациональное (восемь стран) МРТ-подисследование SURPASS-3 включали взрослых, ранее не получавших инсулин (возраст ≥18 лет), с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа или без него, с HbA1c 7,0-10,5% (53-91 ммоль/моль), ИМТ не менее 25 кг/м2 и индексом жировой болезни печени не менее 60. Участников случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1:1 на подкожное введение 1 раз в неделю тирзепатида (5, 10 или 15 мг) либо подкожное введение 1 раз в сутки титруемого инсулина деглудек. Жировую инфильтрацию мышц бедра, объём мышц и Z-оценку мышечного объёма, не зависящую от пола, роста, массы тела и ИМТ, оценивали с помощью МРТ исходно и на 52-й неделе. В этом пост-хок анализе различия между средними значениями показателей состава мышц исходно и на 52-й неделе в группах тирзепатида (объединённая группа 5, 10 и 15 мг, а также отдельные дозы) и в группе инсулина деглудек оценивали с помощью парных t-критериев, а различия в изменениях показателей состава мышц при тирзепатиде в объединённой группе по сравнению с инсулином деглудек — с помощью скорректированных моделей ANCOVA. Наблюдаемые изменения жировой инфильтрации мышц, объёма мышц и Z-оценки мышечного объёма сравнивали с популяционными оценками, рассчитанными по данным UK Biobank (n=2942) с использованием моделей множественной линейной регрессии, отражающих связь с изменением массы тела. Анализ выполняли по модифицированному принципу намерения лечить у участников МРТ-подисследования, у которых имелось валидное МРТ-исследование на 52-й неделе. Клиническое исследование SURPASS-3 зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03882970, и завершено.

Результаты: Оценка соответствия критериям и набор участников проводились с 1 апреля 2019 года по 15 ноября 2019 года. Из 502 пациентов, оценённых на предмет участия в МРТ-подисследовании, 296 были включены, а 246 имели валидное МРТ-исследование на 52-й неделе и были включены в пост-хок анализ (тирзепатид 5 мг, n=63; тирзепатид 10 мг, n=60; тирзепатид 15 мг, n=67; инсулин деглудек, n=56; 147 [59,8%] мужчин и 99 [40,2%] женщин). Исходно средний возраст составлял 56,0 года (SD 9,9), медиана длительности сахарного диабета 2 типа — 6,7 года (IQR 3,7-10,7), средний HbA1c — 8,3% (SD 0,9), средний ИМТ — 33,4 кг/м2 (SD 4,8), а 76 (30,9%) участников получали ингибитор SGLT-2. Средние исходные значения жировой инфильтрации мышц, объёма мышц и Z-оценки мышечного объёма были сопоставимы между объединённой группой тирзепатида и группой инсулина деглудек. В объединённой и отдельных дозовых группах тирзепатида с исходного уровня до 52-й недели отмечалось значимое снижение жировой инфильтрации мышц (для объединённой группы тирзепатида среднее изменение -0,36 процентного пункта [95% ДИ -0,48 до -0,25], p<0,0001), объёма мышц (-0,64 л [95% ДИ -0,74 до -0,54], p<0,0001) и Z-оценки мышечного объёма (-0,22 [95% ДИ -0,29 до -0,15], p<0,0001), что происходило на фоне значимого снижения массы тела. Инсулин деглудек был ассоциирован с умеренным и значимым увеличением массы тела и объёма мышц, но без значимых изменений других показателей. Изменения всех трёх показателей состава мышц при тирзепатиде в объединённой группе значимо отличались от таковых при инсулине деглудек. У участников, получавших тирзепатид, наблюдаемые изменения объёма мышц во всех дозах были сопоставимы с популяционно ожидаемыми изменениями (для объединённой группы тирзепатида средняя разница по сравнению с популяционной оценкой -0,04 л [95% ДИ -0,11 до 0,03], p=0,22); при этом наблюдаемое снижение жировой инфильтрации мышц во всех дозах было значимо более выраженным, чем популяционные оценки (для объединённой группы тирзепатида средняя разница -0,42 процентного пункта [95% ДИ -0,54 до -0,31], p<0,0001), а наблюдаемое снижение Z-оценки мышечного объёма при тирзепатиде 15 мг было значимо больше популяционной оценки (средняя разница -0,18 [95% ДИ -0,29 до -0,07], p=0,0016).

Выводы: В подисследовании SURPASS-3 MRI на фоне значимого улучшения массы тела и распределения жировой ткани терапия тирзепатидом была связана с потенциально благоприятными изменениями жировой инфильтрации мышц и уменьшением объёма мышц, в целом соответствующим общей связи между изменением объёма мышц и массой тела. Эти результаты дают дополнительную информацию о потенциальном влиянии тирзепатида на состояние мышц и могут помочь медицинским работникам при выборе лечения у конкретных пациентов.