Материнские аутоантитела к α1-субъединице натрий-калиевой помпы AT1A1 и аутоиммунная врождённая блокада сердца плода: исследование случай–контроль

Введение: Аутоиммунная врождённая блокада сердца плода — редкое, но жизнеугрожающее состояние, развитие которого трудно предсказать. Целью исследования было выявить серологический биомаркер, позволяющий прогнозировать аутоиммунную врождённую блокаду сердца при беременности у женщин с системной красной волчанкой, болезнью Шегрена, недифференцированным заболеванием соединительной ткани или в анамнезе которых были дети с врождённой блокадой сердца.

Методы: В этом исследовании случай–контроль анализировали образцы крови матерей из двух центров — Госпиталя для больных детей (Канада) и Университета Падуи (Италия). Образцы сыворотки, собранные на разных сроках беременности, использовали для выявления, верификации и валидации биомаркеров. Основным критерием включения был положительный клинический тест на материнские аутоантитела к антигену A/Ro, связанному с синдромом Шегрена; основным критерием исключения — структурный врождённый порок сердца, ассоциированный с блокадой сердца. В группу случаев вошли беременности, завершившиеся врождённой блокадой сердца у плода или новорождённого; в контрольную группу — беременности, завершившиеся рождением ребёнка с нормальным сердечным ритмом. Для выявления материнских аутоантител к белкам сердца плода применяли двумерный вестерн-блоттинг с использованием ткани сердца плода и кардиомиоцитов, полученных из стволовых клеток. Полученные результаты подтверждали с помощью коммерческих белков. Чувствительность и специфичность прогнозирования блокады сердца плода оценивали по ROC-кривым. Основными исходами были наличие и специфичность аутоантител к белкам сердца у матерей из группы случаев и контрольной группы, связь конкретных аутоантител с развитием блокады сердца и точность прогнозирования по выявленным аутоантителам. Пациенты и другие лица с личным опытом заболевания не участвовали в разработке или проведении исследования.

Результаты: Образцы сыворотки в когорте выявления биомаркеров (Госпиталь для больных детей) собирали с 1 января 2010 года по 31 декабря 2020 года, в когорте верификации (Университетская клиника Падуи) — с 1 августа 1999 года по 31 декабря 2019 года, а в когорте валидации (Госпиталь для больных детей) — с 1 июня 2018 года по 31 августа 2023 года. Средний возраст матерей составлял 34,2 года (SD 5,2) в когорте выявления, 33,5 года (4,6) в когорте верификации и 32,8 года (4,3) в когорте валидации. В образцах сыворотки матерей при аутоиммунной врождённой блокаде сердца плода (группа случаев; n=46) выявлено более широкое разнообразие аутоантител к белкам сердца по сравнению с беременностями без этого осложнения (контрольная группа; n=65). С помощью масс-спектрометрии были выявлены 11 потенциальных белков-мишеней материнских аутоантител; наличие семи аутоантител подтверждено в образцах сыворотки при поражённой беременности. Четыре мишени были выявлены до развития блокады сердца (ANXA1, BIP, MYPC3 и AT1A1). Материнские аутоантитела к α1-изоформе Na+/K+-АТФазы (AT1A1) обнаруживались уже на 7-й неделе беременности и присутствовали при всех поражённых беременностях независимо от наличия в анамнезе предыдущей беременности с блокадой сердца плода: у 6 (100%) из 6 женщин в когорте выявления, у 22 (100%) из 22 в когорте верификации и у 16 (100%) из 16 в когорте валидации. Аутоантитела к AT1A1 отсутствовали у 54 из 65 (83%) женщин с беременностью без блокады сердца плода, у которых в анамнезе не было беременности с таким осложнением.

Выводы: Выявлены новые материнские аутоантитела к белку сердца плода AT1A1, которые могут служить биомаркером для раннего и точного выявления аутоиммунной врождённой блокады сердца плода у беременных, ранее не имевших беременности с таким осложнением. Это достижение может улучшить ведение беременности высокого риска для матери и плода благодаря более тщательному наблюдению и своевременному выбору обоснованной терапии.

Финансирование: Фонд сердца и инсульта Канады и Канадские институты исследований в области здравоохранения.