Эффективность и безопасность энпаторана — ингибитора Toll-подобных рецепторов 7 и 8 — у пациентов с кожными проявлениями кожной или системной красной волчанки: результаты когорты A многоцентрового международного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования подбора дозы фазы 2

Введение: Toll-подобные рецепторы 7 и 8 — сенсоры нуклеиновых кислот, участвующие в патогенезе волчанки. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность энпаторана — перорального низкомолекулярного ингибитора Toll-подобных рецепторов 7 и 8 — у участников с активными кожными проявлениями кожной или системной красной волчанки.

Методы: WILLOW — рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование с несколькими когортами и подбором дозы фазы 2, проведённое в 132 центрах 22 стран. Пациентов включали в две когорты (A и B) с разными критериями отбора. В когорту A включали участников в возрасте 18–75 лет с кожной красной волчанкой без системных проявлений либо с системной красной волчанкой и лёгкой или отсутствующей активностью заболевания за пределами кожно-слизистых проявлений (оценка 1B, C или D по шкале British Isles Lupus Assessment Group [BILAG]-2004), а также с показателем активности по индексу площади и тяжести кожной красной волчанки (CLASI-A) не менее 8. Участников рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 для получения плацебо или энпаторана в дозе 25, 50 или 100 мг два раза в сутки в течение 24 недель в дополнение к стандартной терапии. Основной целью была оценка зависимости эффекта энпаторана от дозы по снижению активности заболевания на основании процентного изменения общей оценки CLASI-A по сравнению с исходным уровнем на 16-й неделе с использованием метода множественных сравнений и моделирования. Анализ эффективности проводили в полной выборке для анализа, включавшей всех рандомизированных участников. Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Людей с личным опытом кожной или системной красной волчанки к разработке дизайна исследования не привлекали. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT05162586; завершено); результаты когорты B будут опубликованы отдельно.

Результаты: В период с 4 мая 2022 года по 6 февраля 2024 года в обеих когортах на соответствие критериям включения обследовали 463 пациентов; в когорде A были рандомизированы и получили лечение 102 участника (популяция для оценки безопасности). Два участника (по одному в группах энпаторана 25 и 50 мг) были рандомизированы в когорту A, но впоследствии у них при скрининге выявили оценки по шкале BILAG не менее 1A и 2B соответственно; их признали не соответствующими критериям и исключили. Таким образом, эффективность оценивали у 100 участников: 26 — в группе плацебо, 23 — в группе энпаторана 25 мг, 25 — в группе энпаторана 50 мг и 26 — в группе энпаторана 100 мг. В полной выборке для анализа медиана возраста участников составляла 47 лет (межквартильный интервал 36–55 лет); 77 (77%) участников были женщинами, 23 (23%) — мужчинами, 48 (48%) — представителями европеоидной расы. На 16-й неделе энпаторан оказывал значимое дозозависимое влияние на показатель CLASI-A: скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило −64 процентных пункта (95% ДИ от −70 до −58) в группе энпаторана 25 мг, −68 процентных пунктов (от −75 до −61) в группе 50 мг и −72 процентных пункта (от −80 до −64) в группе 100 мг по сравнению с −44 процентными пунктами (от −55 до −33) в группе плацебо (p=0,0002 для зависимости эффекта от дозы). Наиболее частым нежелательным явлением, возникшим во время лечения, была инфекция верхних дыхательных путей: она развилась у 2 (8%) из 24 пациентов в группе энпаторана 25 мг, у 4 (15%) из 26 в группе 50 мг, у 5 (19%) из 26 в группе 100 мг и у 2 (8%) из 26 в группе плацебо. В целом серьёзные нежелательные явления возникли у 1 (4%) участника в группе плацебо, 1 (4%) в группе энпаторана 100 мг и 2 (8%) в группе энпаторана 25 мг; в группе энпаторана 50 мг серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировали.

Выводы: У участников с активными кожными проявлениями кожной или системной красной волчанки энпаторан оказывал значимое дозозависимое влияние на активность заболевания и хорошо переносился.

Финансирование: Merck Healthcare KGaA, Дармштадт, Германия.