Клеточно-типоспецифические молекулярные профили стриатума выявляют потенциальные терапевтические мишени при дистонии

Нарушения дофаминергической нейропередачи и функции стриатума связаны со многими формами дистонии, однако лежащие в их основе молекулярные процессы остаются неизвестными. В генетической модели ДОФА-чувствительной дистонии (ДЧД) у мышей, обусловленной дефектами генов, снижающими дофаминергическую нейропередачу, мы выявили тысячи генов с нарушенной экспрессией в разных подтипах шипиковых проекционных нейронов (ШПН) стриатума. Хотя изменения экспрессии мРНК различались между подтипами ШПН, во всех них обнаруживались нарушения глутаматергической передачи. В частности, у мышей с ДЧД токи, опосредованные рецепторами AMPA и NMDA, были усилены в прямых ШПН и ослаблены в непрямых. Профиль нарушенной экспрессии мРНК отличался от такового при паркинсонизме, при котором дефицит дофамина возникает во взрослом возрасте. Это указывает на зависимость фенотипа как от времени возникновения дофаминового дефицита, так и от адаптаций, специфичных для ШПН. Анализ специфичных для заболевания молекулярных профилей позволил выявить, среди прочих механизмов, ингибирование LRRK2 как новую потенциальную терапевтическую мишень при дистонии.