Параллельное применение автоматизированных тестов амплификации нуклеиновых кислот низкой сложности на образцах из дыхательных путей и кала с тестами бокового потока на липоарабиноманнан или без них для выявления туберкулеза легких у детей

Введение: Автоматизированные тесты амплификации нуклеиновых кислот низкой сложности (LC-aNAAT) — молекулярные методы, широко применяемые для диагностики туберкулеза у детей. Тест бокового потока на липоарабиноманнан в моче (LF-LAM) рекомендован для применения у детей с ВИЧ-инфекцией. В предыдущих систематических обзорах диагностическую точность LC-aNAAT и LF-LAM у детей оценивали раздельно, однако в клинической практике эти тесты могут применяться одновременно, то есть параллельно.

Цель: Сравнить диагностическую точность параллельного применения LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала у детей, а также LF-LAM в моче у детей с ВИЧ-инфекцией, с диагностической точностью каждого теста по отдельности для выявления туберкулеза легких.

Методы поиска: Поиск проводили в базах данных MEDLINE, Embase, Science Citation Index-Expanded, Conference Proceedings Citation Index — Science, Biosis Previews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Scopus, WHO Global Index Medicus, ClinicalTrials.gov и Международном реестре клинических исследований ВОЗ до 3 ноября 2023 года. ВОЗ также объявила открытый сбор данных о точности LC-aNAAT и LF-LAM у детей, продолжавшийся до декабря 2023 года.

Критерии отбора: Включали исследования с участием детей младше 10 лет с предполагаемым туберкулезом легких, в которых были представлены данные для оценки точности параллельного тестирования и как минимум одного из составляющих его тестов по сравнению с микробиологическим референсным стандартом (МРС), основанным на результатах посева, или комплексным референсным стандартом (КРС), включавшим клинический диагноз.

Сбор и анализ данных: Данные извлекали по стандартизированной форме; качество исследований оценивали с помощью инструментов QUADAS-2 и QUADAS-C. Для оценки чувствительности, специфичности и абсолютных различий между индексными тестами проводили двумерный метаанализ со случайными эффектами с использованием байесовского подхода. Диагностическую точность преимущественно оценивали по МРС, а вторично — по КРС. Определенность доказательств сравнительной точности оценивали по системе GRADE.

Результаты: Для оценки параллельного тестирования у детей с ВИЧ-инфекцией и без нее включили 14 исследований. Кроме того, шесть из 14 исследований использовали для оценки LC-aNAAT в сочетании с LF-LAM у детей с ВИЧ-инфекцией. За исключением высокого риска систематической ошибки при использовании КРС, обусловленного возможным включением результатов индексных тестов в клинические диагнозы, исследования в целом имели низкий риск систематической ошибки по доменам QUADAS-2 и QUADAS-C.

**Параллельное применение LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала**

Дети без ВИЧ-инфекции или с неизвестным ВИЧ-статусом: Для оценки по МРС включили восемь исследований (2145 участников; распространенность туберкулеза — 8,1%, 173 из 2145). Расчетная объединенная чувствительность параллельного применения LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала составила 79,9% (95% байесовский интервал [CrI] 67,9–89,8), а специфичность — 93,4% (95% CrI 87,2–97,0). По сравнению с применением LC-aNAAT только на образцах из дыхательных путей параллельное тестирование повышало чувствительность на 7,1 процентного пункта (95% CrI 3,2–13,4), а специфичность изменялась на −1,7 процентного пункта (95% CrI −3,8–−0,6); определенность обоих доказательств была низкой. По сравнению с применением LC-aNAAT только на образцах кала параллельное тестирование повышало чувствительность на 22,1 процентного пункта (95% CrI 13,7–32,7; доказательства умеренной определенности), а специфичность снижалась на 4,1 процентного пункта (95% CrI −8,0–−1,7; доказательства низкой определенности).

Дети с ВИЧ-инфекцией: При оценке по МРС (семь исследований, 697 участников; распространенность туберкулеза — 6,3%, 44 из 697) расчетная объединенная чувствительность параллельного применения LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала составила 70,2% (95% CrI 51,1–84,7), а специфичность — 95,4% (95% CrI 91,7–97,8). По сравнению с применением LC-aNAAT только на образцах из дыхательных путей параллельное тестирование повышало чувствительность на 4,0 процентного пункта (95% CrI 0,6–12,9; доказательства умеренной определенности), а специфичность снижалась на 1,9 процентного пункта (95% CrI −3,9–−0,7; доказательства умеренной определенности). По сравнению с применением LC-aNAAT только на образцах кала параллельное тестирование повышало чувствительность на 8,5 процентного пункта (95% CrI 2,4–20,9) и снижало специфичность на 1,4 процентного пункта (95% CrI −3,3–−0,4); оба вывода основаны на доказательствах умеренной определенности.

Комплексный референсный стандарт: При использовании КРС чувствительность параллельного применения LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала была ниже, чем при оценке по МРС, однако различия по сравнению с каждым из тестов, применяемым по отдельности, были меньше (доказательства очень низкой определенности для детей без ВИЧ-инфекции; низкой определенности для детей с ВИЧ-инфекцией). Специфичность параллельного тестирования при использовании МРС и КРС была сходной.

Параллельное применение LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала и LF-LAM у детей с ВИЧ-инфекцией: Для оценки диагностической точности по МРС включили шесть исследований (653 участника; распространенность туберкулеза — 6,6%, 43 из 653). Расчетная объединенная чувствительность параллельного применения LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала в сочетании с LF-LAM составила 77,6% (95% CrI 60,0–89,6), а специфичность — 83,9% (95% CrI 73,9–90,4). По сравнению с применением LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала параллельное тестирование повышало чувствительность на 6,9 процентного пункта (95% CrI 1,5–20,1; доказательства низкой определенности) и снижало специфичность на 10,2 процентного пункта (95% CrI −19,6–−4,9; доказательства умеренной определенности).

Комплексный референсный стандарт: При оценке по КРС (шесть исследований, 674 участника; распространенность туберкулеза — 42,4%, 286 из 674) объединенная чувствительность параллельного применения LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала в сочетании с LF-LAM составила 30,0% (95% CrI 13,2–54,8), а специфичность — 83,3% (95% CrI 69,8–90,2). По сравнению с применением LC-aNAAT на образцах из дыхательных путей и кала параллельное тестирование повышало чувствительность на 11,5 процентного пункта (95% CrI 3,8–26,7; доказательства очень низкой определенности) и снижало специфичность на 10,1 процентного пункта (95% CrI −21,6–−4,9; доказательства низкой определенности).

Выводы авторов: Применение LC-aNAAT одновременно на образцах из дыхательных путей и кала может повышать чувствительность диагностики туберкулеза у детей, в том числе у детей с ВИЧ-инфекцией; добавление LF-LAM у детей с ВИЧ-инфекцией может дополнительно повысить чувствительность, но за счет снижения специфичности. Исследование образцов кала и мочи является неинвазивным и может дополнять исследование образцов из дыхательных путей, повышая выявляемость туберкулеза у детей. Преимущества параллельного тестирования могут быть более выраженными в условиях высокой распространенности туберкулеза, тогда как в регионах с низкой распространенностью может увеличиваться доля ложноположительных результатов и риск избыточного лечения.

Финансирование: Ливерпульская школа тропической медицины; Министерство иностранных дел, по делам Содружества и международного развития (FCDO); ВОЗ, направление «Профилактика, диагностика, лечение и помощь при туберкулезе и инновации» (PCI), Глобальная программа ВОЗ по борьбе с туберкулезом.

Регистрация: Протокол доступен по адресу https://doi.org/10.1002/14651858.CD016071; опубликованная версия датирована 13 мая 2024 года.