Внеклеточные везикулы, производные фибробластов, улучшают микроокружение повреждённой кожи и способствуют заживлению ран

Фибробласты — ключевые клеточные компоненты заживления кожных ран и перспективные объекты терапии. Однако выраженная функциональная неоднородность фибробластов в тканевом микроокружении существенно ограничивает их клиническое применение. В то же время остаётся неясным, способны ли внеклеточные везикулы (EV), производные фибробластов, преодолеть эту неоднородность, сохранив биологическую активность и регенераторный потенциал фибробластов в состоянии тканевого гомеостаза. В настоящем исследовании систематически проанализированы и сопоставлены терапевтический потенциал и функциональные преимущества внеклеточных везикул, производных дермальных фибробластов человека (hDF-EV), в отношении стимуляции заживления кожных ран. Полученные результаты свидетельствуют о трансляционном потенциале внеклеточных везикул, производных фибробластов, как нового подхода к улучшению клинических исходов при повреждениях кожи. hDF-EV поглощались фибробластами и кератиноцитами в области краёв ран, ослабляя ранний воспалительный ответ и ускоряя восстановление тканей после эксцизионных повреждений кожи. В системе кокультуры hDF-EV значительно усиливали пролиферацию и миграцию как фибробластов, так и кератиноцитов. Транскриптомный анализ показал, что hDF-EV повышали экспрессию генов, участвующих в пролиферации клеток и регуляции цитокинов. Комплексное профилирование микроРНК выявило подгруппу микроРНК, обогащённых в hDF-EV, которые посредством согласованного включения сигнальных осей MAPK, Wnt и Ras регулируют активацию фибробластов и тем самым перестраивают динамику секреции воспалительных медиаторов в микроокружении раны. Кроме того, анализ цитокинов показал, что hDF-EV усиливали экспрессию ряда цитокинов, включая Amphiregulin, GCSF, IL-7 и IL-2, одновременно активируя сигнальные пути Ras, Rap1, PI3K-Akt и MAPK на ранней стадии заживления раны. В целом hDF-EV способствуют заживлению ран, регулируя раннюю динамику факторов роста и усиливая взаимодействие фибробластов с кератиноцитами, что открывает новый бесклеточный подход к регенерации кожи.