Аллели HLA-B с общими специфичностями связывания пептидов определяют глобальный риск тяжёлых кожных нежелательных лекарственных реакций на ко-тримоксазол

Введение: Ко-тримоксазол — одна из ведущих причин тяжёлых кожных нежелательных лекарственных реакций (ТКНЛР) в мире, включая синдром Стивенса—Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). ТКНЛР, индуцированные ко-тримоксазолом, ассоциированы с аллелями HLA класса I, включая HLA-B*13:01 и HLA-B*38:02, в популяциях Юго-Восточной Азии. Однако применимость этих ассоциаций к популяциям разных регионов мира неизвестна, хотя она имеет критическое значение для стратификации риска и диагностики с учётом популяционных особенностей.

Цель: Определить факторы риска, связанные с HLA, для развития индуцированных ко-тримоксазолом ССД/ТЭН и DRESS в популяциях США и Южной Африки.

Методы: Выполнено высокоразрешающее типирование HLA у пациентов с ТКНЛР, индуцированными ко-тримоксазолом, диагноз которым подтверждали дерматологи, в США (n = 63) и Южной Африке (n = 26), с сопоставлением результатов с данными контрольных популяционных групп. Анализ связывания и докинга пептидов проводили с использованием MHCcluster2.0 и CB-Dock2.

Результаты: В многофакторной модели логистической регрессии аллели HLA-B44:03 (скорректированное значение P [Pc] < .001; отношение шансов [OR] = 4,08), HLA-B38:01 (Pc < .001; OR = 5,66) и HLA-C04:01 (Pc = .003; OR = 2,50) независимо ассоциировались с индуцированными ко-тримоксазолом ССД/ТЭН в США. HLA-B44:03 также ассоциировался с DRESS, индуцированной ко-тримоксазолом, в Южной Африке (Pc = .019; OR = 10,69). Различные варианты HLA-B с общими специфичностями связывания пептидов (SPBS) и HLA-C04:01 позволяли идентифицировать соответственно 94% и 78% случаев индуцированных ко-тримоксазолом ССД/ТЭН и DRESS в США. Аллель риска для популяций Юго-Восточной Азии HLA-B13:01, обладающий общими специфичностями связывания пептидов с HLA-B44:03, выявлен только у одного из 63 американских пациентов с ТКНЛР.

Выводы: Аллели HLA с общими специфичностями связывания пептидов с аллелями риска, характерными для популяций Юго-Восточной Азии, включая HLA-B44:03 (общие специфичности связывания пептидов с HLA-B13:01) и HLA-B38:01 (общие специфичности связывания пептидов с HLA-B38:02), а также HLA-C04:01 повышают предрасположенность к индуцированным ко-тримоксазолом ТКНЛР в США и Южной Африке. Эти результаты обеспечивают биологическое обоснование и предлагают стратегии глобального прогнозирования риска и диагностики индуцированных ко-тримоксазолом ТКНЛР.